Au lendemain de l'arrivée au col de Granon, les coureurs repartent de Briançon. Le sprint intermédiaire se situe au Monêtier-les-Bains (km 11,8). Identique à celle de 1986, la 12e étape du Tour de France 2022 quitte les Hautes-Alpes pour retrouver la Savoie par la première partie du triptyque au programme, le col du Galibier (23 km à 5,1 %, hors catégorie). Pour la deuxième fois de l'histoire, après le Tour de France 2011, ce col mythique est emprunté à deux reprises au cours d'une même édition.
Après une longue descente par Valloire et le col du Télégraphe (non répertorié par son versant sud) vers la vallée de la Maurienne, les coureurs entament la deuxième ascension de la journée, le col de la Croix-de-Fer (29 km à 5,2 %, hors catégorie), depuis Saint-Jean-de-Maurienne.
Enfin, la ligne d'arrivée prend place au sommet de l'Alpe d'Huez (13,8 km à 8,1 %, hors catégorie), ultime ascension de la journée. Pour la dernière fois emprunté sur la 12e étape du Tour de France 2018, la station de sport d'hiver et d'été iséroise marque son grand retour sur les routes du Tour.
Dès le kilomètre zéro, plusieurs coureurs se montrent intéressés à la formation de l'échappée. Six coureurs composent le groupe de front : l'Américain Neilson Powless (EF Education-EasyPost), l'Autrichien Sebastian Schönberger (B&B Hotels-KTM), le Belge Kobe Goossens (Intermarché-Wanty-Gobert Matériaux), les deux Français Matis Louvel (Arkéa-Samsic) et Anthony Perez (Cofidis) et le Portugais Nélson Oliveira (Movistar).
Au sprint intermédiaire du Monêtier-les-Bains (km 11,8), Goossens devance Oliveira avec deux minutes d'avance sur le peloton, précédé par le maillot vert belge Wout van Aert (Jumbo-Visma). Trois coureurs, partis en contre, tentent de revenir sur les hommes de tête : le Britannique, quadruple vainqueur du Tour, Christopher Froome (Israel-Premier Tech), l'Italien Giulio Ciccone (Trek-Segafredo) et le Sud-Africain Louis Meintjes (Intermarché-Wanty Gobert Matériaux). Au col du Galibier (23 km à 5,1 %, hors catégorie), Anthony Perez passe seul en tête, avec vingt-cinq secondes d'avance sur le trio Ciccone - Meintjes - Powless. Sorti du peloton, le Britannique Thomas Pidcock (Ineos Grenadiers) fait la descente et rejoint l'échappée.
Au pied du col de la Croix-de-Fer (29 km à 5,2 %, hors catégorie), seul Matis Louvel manque à l'appel dans l'échappée. À cinq kilomètres du sommet et sous l'impulsion de Tom Pidcock, l'échappée se disperse : le coureur britannique d'Ineos Grenadiers est accompagné de Ciccone, Froome, Meintjes et Powless. Au sommet, Giulio Ciccone passe en tête devant Neilson Powless, avec un avantage de quatre minutes et quinze secondes sur le groupe maillot jaune.
Au pied de l'Alpe d'Huez (13,8 km à 8,1 %, hors catégorie), le groupe reconstitué des cinq échappés (Pidcock, Ciccone, Froome, Meintjes et Powless) compte six minutes et vingt secondes d’avance sur le peloton maillot jaune encore constitué d'une quarantaine de coureurs. Tom Pidcock attaque à 10,6 km de la ligne d’arrivée et s'isole en tête. Le peloton s'amoindrit au gré des épingles pour ne plus compter que cinq unités à 5 km du sommet : le maillot jaune Jonas Vingegaard emmené par son équipier américain Sepp Kuss, Tadej Pogačar, Enric Mas et Geraint Thomas. Un peu plus haut, le duel Pogačar-Vingegaard a bien lieu mais les deux hommes ne parviennent pas à se distancer. À l'avant, Tom Pidcock conserve une bonne marge pour l'emporter devant trois de ses quatre compagnons d'échappée.
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