Alprazolam

composé chimique

Alprazolam
Image illustrative de l’article Alprazolam
Image illustrative de l’article Alprazolam
Identification
DCI Alprazolam
Nom UICPA 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine
Synonymes

Xanax

No CAS 28981-97-7
No ECHA 100.044.849
No CE 249-349-2
Code ATC N05BA12
DrugBank DB00404
PubChem 2118
ChEBI 2611
SMILES
InChI
Apparence Poudre cristalline brute
Propriétés chimiques
Formule brute C17H13ClN4  [Isomères]
Masse molaire[1] 308,765 ± 0,017 g/mol
C 66,13 %, H 4,24 %, Cl 11,48 %, N 18,15 %,
pKa 18,3[réf. nécessaire]
Propriétés physiques
Solubilité 40 mg.L-1 (eau)
soluble dans l'acétone, le chloroforme et l'acétate d'éthyle[réf. nécessaire]
Propriétés optiques
Dispersion 2vz ~ Lipophile rapide
Fluorescence non
Spectre d’absorption Sublinguale : ~95% , Orale : ~ 93%
Précautions
Directive 67/548/EEC[réf. nécessaire]


Écotoxicologie
DL50 331-2 171 mg·kg-1 (rats)[2],[3]
LogP 2,23 [réf. nécessaire]
DJA > 4 mg
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 80 - 90 % (orale)[4]
Liaison protéique 80 %[4]
Métabolisme Hépatique (CYP3A4)[4]
Demi-vie d’élim. 9-16h (moy. 11h)[4],[5],[6]
Stockage oui si prises répétées
Excrétion

urinaire[réf. nécessaire]

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique anxiolytique benzodiazépine
Voie d’administration orale, sublingual
Conduite automobile Proscrite sans avis médical , niveau 3 (France) [7]
Précautions Déconseillé chez l'enfant de moins de 15 ans en l'absence d'études, risque de chute augmenté chez la personne âgée
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie dépresseur du SNC
Risque de dépendance élevé à très élevé

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'alprazolam Écouter est une benzodiazépine de la famille des triazolobenzodiazépines utilisée comme un anxiolytique d'action rapide. En France, l'alprazolam est la benzodiazépine la plus prescrite[8],[9] et est connue sous son nom commercial Xanax.

Il possède les effets caractéristiques de cette famille de tranquillisants : c'est un anxiolytique et un hypnotique, il est myorelaxant, anticonvulsivant et amnésiant. L'alprazolam est principalement utilisé pour ses propriétés anxiolytiques.

ChimieModifier

L'alprazolam est une triazolobenzodiazépine comme le triazolam ou l'étizolam, donc une benzodiazépine. Elle se démarque des benzodiazépines classiques par la présence d'un cycle triazole, dont les atomes d'azote sont disposés en position [1,2,4][10].

Il se présente sous la forme d'une poudre blanche, cristalline, dont le point de fusion est d'environ 229 °C, soluble dans le chloroforme, dans l'acétone et dans l'acétate d'éthyle, mais faiblement soluble dans l'eau (40 mg L−1)[10]

PharmacologieModifier

PharmacodynamieModifier

L'alprazolam, comme les autres benzodiazépines, se lie sur des sites spécifiques sur les récepteurs GABAA.

L'alprazolam se comporte, à l'instar des autres benzodiazépines, comme un puissant dépresseur du système nerveux central. Il exerce ses effets psychotropes en potentialisant l'effet du GABA naturellement produit, qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau et la moelle épinière[11]. Il est impliqué dans les processus de mémorisation, de sommeil, d'inhibition et du comportement. C'est un neuromédiateur majeur.

Par ce moyen, il augmente le nombre d'ouvertures du canal chlore qui permet l'entrée des ions chlorure (Cl) dans la cellule cible[12],[13]. Ceci hyperpolarise le neurone et rend son activation par courant électrique plus difficile. Contrairement au barbital, il ne fait que renforcer l'activité du GABA naturellement produit (ou un autre agoniste tel que l'alcool) sans se comporter lui-même comme un agoniste; ce qui limite dans une certaine mesure son potentiel de surdosage[14].

Les effets ressentis sont donc notamment la relaxation musculaire, la somnolence, une possible confusion ou amnésie antérograde, une hypotension et parfois l'euphorie.

On considère que 0,5 mg d'Alprazolam équivalent à 10 mg de Diazepam.

PharmacocinétiqueModifier

Sa demi-vie d'élimination d'environ 11h est plutôt courte, et sa durée effective d'action est a fortiori limitée par son caractère relativement lipophile, qui accélère son absorption mais aussi sa dispersion au travers des tissus graisseux, hors du système nerveux[15]. Une telle caractéristique est associée chez certaines personnes à des prises compulsives et un risque de dépendance plus marqué, avec un syndrome de sevrage plus important. Le lorazépam est alors utilisé pour son action plus longue et son absorption plus progressive[16].

L'alprazolam est très bien absorbé dans le tube digestif lors d'une prise par voie orale, ce qui lui confère une grande biodisponibilité (80-90 %). Après son absorption et son transit dans le système porte, l'alprazolam est métabolisé dans le réticulum endoplasmique des cellules hépatiques. La concentration plasmatique maximum est atteinte au bout d'une à deux heures. La substance est principalement liée aux protéines plasmatiques, surtout l'albumine. Dans le foie, l'alprazolam est hydroxylé en α-hydroxyalprazolam, qui est également actif. Cette dernière molécule, ainsi que les autres métabolites sont plus tard excrétés dans l'urine sous forme de glucuronides. Une partie de l'alprazolam est également excrétée sous forme inchangée.

Il est métabolisé en des métabolites inactifs par des enzymes de la famille des cytochromes P450 (CYP 3A4). Cette transformation peut être influencée par des molécules agissant sur ces enzymes ou par les effets d'un polymorphisme génétique. Ainsi, un inhibiteur du CYP3A4 conduit à une élévation de la concentration plasmatique d'alprazolam, ce qui augmente les risques de surdosage, tandis qu'un inducteur (effecteur positif) conduit à une moindre concentration systémique, donc à une moindre efficacité du traitement.

Les produits concernés sont notamment les suivants :

Parmi les inhibiteursModifier

Parmi les inducteursModifier

ThérapeutiqueModifier

IndicationsModifier

L'alprazolam possède une AMM pour le traitement de l'anxiété et des troubles anxieux, troubles paniques. Il possède également une indication pour le traitement et la prévention du délirium trémens et des autres manifestations du sevrage alcoolique[19]. Il est généralement associé à un antidépresseur dans le cadre d'une dépression car Il présenterait des propriétés antidépressives. Il est également utile dans le cadre d'attaque de panique du fait de son action très rapide (environ dix minutes si prise sublinguale).

L'aprazolam est utile dans les crises d'angoisses du fait de son action rapide d'apparition d'effets (environs 10 à 15 minutes après absorption).

Le produit n'est cependant pas recommandé pour les états anxieux chroniques, d'autres molécules à action plus longues permettent une couverture homogène de l'anxiété tout en réduisant le nombre de prises médicamenteuses.

PosologieModifier

La posologie journalière est habituellement de 1 à 2 mg. Le dosage maximal d'alprazolam est de 4 milligrammes par jour[20]. La posologie d'induction de l'alprazolam débute régulièrement par un demi comprimé de 0,25mg (soit 0,125mg) chez le patient afin qu'il puisse donner ou non un sentiment d'anxiolyse.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 12 semaines, soit 3 mois. Il faudrait chercher la posologie minimale efficace lors d'une instauration d'un traitement anxiolytique (sauf certains cas nécessitant une prise en charge psychiatre urgente tels qu'attaque de panique, stress traumatique...)

De manière générale le traitement s'introduit en fonction de la réponse thérapeutique du patient.

GaléniqueModifier

En France, le Xanax, ou son générique (alprazolam) est présent sous forme de comprimés sécables, de dosages 0,25 et 0,5 mg. Il est mentionné l'existence d'une forme générique d'un milligramme en France, toujours commercialisée selon le Vidal, mais qui semble très peu prescrite. Seul un laboratoire produit ce dosage.

En France, l'alprazolam est disponible en comprimé à libération immédiate, tandis qu'en Belgique (et ailleurs), il existe aussi sous forme à libération prolongée.

 
Boîte de Xanax 0,5 mg et du générique (alprazolam 0,5 mg) de la marque Sandoz, en France.

Précautions d'emploiModifier

L'aprazolam demeure une benzodiazepine puissante qui entraîne régulièrement une somnolence voire une sensation ébrieuse. Il est possible, surtout en début de traitement, de ressentir des pertes de mémoire (notamment épisodique et sémantique)[21].

Les effets secondaires disparaissent généralement rapidement (en moins d'une semaine), mais ils peuvent toutefois rester handicapants pour le patient. Dans ce cas, une réduction de la dose vue avec son médecin permet de trouver la posologie minimale efficace. En première intention, un traitement à la posologie efficace la plus faible est proposé au patient (ex : 3 x 0,25mg par jour).

Indiquer également au patient le risque de photosensibilité produit par l'alprazolam. Demander conseil à son medecin pour prendre le volant, car l'alprazolam diminue les réflexes et augmente la somnolence diurne (Impact sur la conduite : Niveau 3). Signalez également toute consommation d'autres medicaments anxiolytiques (dont le nom générique finit souvent par -am) ou hypnotiques.

Le prescripteur devrait prévenir le patient dès l'introduction du traitement sur les effets à redouter au niveau des risques amnésiques, myorelaxants (risque de chute), tolérance et risque de pharmacodépendance. Il est préférable d'évaluer la tolérance au produit au moins une fois par mois. Indiquer au patient de ne pas faire d'association à l'alcool (potentialisant) et autres traitements concomitants (dépresseurs du SNC, antidépresseurs, somnifères, antihistaminiques...). De nombreux médicaments peuvent potentialiser l'aprazolam ou l'inhiber. Ne pas consommer de pamplemousse associé à l'alprazolam (inhibition du CYP450 donc risque de surdosage).

Comme d'autres psychotropes et à l'instar des autres benzodiazépines, l'alprazolam est une molécule addictive. Elle peut induire une dépendance psychique et physique et l'arrêt de sa consommation au long cours provoque un syndrome de sevrage dont l'intensité varie en fonction de la durée de traitement et des doses utilisées[22].

Grossesse et allaitementModifier

Les benzodiazépines traversent le placenta, entrent dans le fœtus et sont également présentes dans le lait maternel. L'utilisation de benzodiazépines pendant la grossesse ou l'allaitement comporte des risques potentiels. L'utilisation de l'alprazolam pendant la grossesse est supposée être associée à des anomalies congénitales.

Les femmes qui sont enceintes ou qui prévoient de devenir enceintes devraient éviter de prendre de l'alprazolam. Une utilisation dans le dernier trimestre peut provoquer une dépendance du fœtus à l'alprazolam et ainsi que des symptômes de sevrage et problèmes respiratoires. Cependant, les utilisateurs à long terme de benzodiazépines arrêtent brutalement en raison de préoccupations de risque de tératogenèse (anomalies du fœtus) et présente un risque que le fœtus soit tellement en manque qu'il y aurait des séquelles. Les avortements spontanés peuvent résulter d'arrêts brutaux de substances psychotropes, y compris les benzodiazépines.

Personnes âgéesModifier

L'utilisation des benzodiazépines chez la personne âgée doit se faire à des doses plus faibles, et fait courir des risques de pertes d'équilibre ou de chutes, parfois traumatisantes, et sources de fractures.

Addiction et dépendanceModifier

Le Xanax est utilisé par une catégorie de consommateurs de drogue, surtout pour calmer l'anxiété ou atténuer les redescentes d'autres substances.

Alprazolam
Noms commerciaux
  • Alpraz, Alprazolam Bexal, Alprazomed, Docalprazo, Kelaxanal, Topazolam (Belgique),
  • Alprazolam Arrow, Alprazolam Biogaran, Alprazolam G GAM, Alprazolam Merck, Alprazolam Mylan, Alprazolam RPG, Alprazolam Winthrop, Alprazolam Zydus (France),
  • Alprazolam EG (Belgique, France),
  • Alprazolam Ratiopharm, Alprazolam Sandoz, Alprazolam Teva (Belgique, Canada, France),
  • Xanax (Belgique, Canada, France, Suisse)
Classe benzodiazépine
Identification
No CAS 28981-97-7 
No ECHA 100.044.849
Code ATC N05BA12
DrugBank 00404 

Notes et référencesModifier

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) H Ashton, « Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use », Psychiatr. Ann., no 25,‎ , p. 158–165.
  3. (en) Mahendran R, Liew E, « A case of suicidal thoughts with alprazolam », Prim Care Companion J Clin Psychiatry, vol. 12, no 3,‎ , pii: PCC.09l00865. (PMID 20944783, PMCID PMC2947528, DOI 10.4088/PCC.09l00865blu, lire en ligne [html]) modifier
  4. a b c et d (en) Tobin T. George et Jayson Tripp, « Alprazolam », sur ncbi.nlm.nih.gov.
  5. (en) R B Smith, « Pharmacokinetics and Clinical Effects of Alprazolam Following Single and Multiple Oral Doses in Patients With Panic Disorder - PubMed », Journal of clinical pharmacology, vol. 26, no 4,‎ , p. 292–298 (ISSN 0091-2700, PMID 2871050, DOI 10.1002/j.1552-4604.1986.tb03526.x, lire en ligne, consulté le 29 juin 2020).
  6. (en) C E Wright, « Clinical Pharmacokinetics of Alprazolam. Therapeutic Implications - PubMed », Clinical pharmacokinetics, vol. 24, no 6,‎ , p. 453–471 (ISSN 0312-5963, PMID 8513649, DOI 10.2165/00003088-199324060-00003, lire en ligne, consulté le 29 juin 2020).
  7. Arrêté du 13 mars 2017 sur Légifrance
  8. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/3e06749ae5a50cb7ae80fb655dee103a.pdf Rapport sur les benzodiazépines de 2013
  9. « Recul de la consommation de benzodiazépines », sur www.celtipharm.com (consulté le 2 octobre 2017)
  10. a et b (en) Pubchem, « alprazolam », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le 2 octobre 2017)
  11. CAZAUBON Yoann, « Benzodiazépines », sur pharmacomedicale.org (consulté le 2 octobre 2017)
  12. Cours de DCEM3 à la Faculté de Médecine de Strasbourg, Chapitre 3- Les anxiolytiques) (pdf)
  13. « Alprazolam », sur www.drugbank.ca (consulté le 2 octobre 2017)
  14. (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le 25 mars 2020)
  15. Charles E. Griffin, Adam M. Kaye, Franklin Rivera Bueno et Alan D. Kaye, « Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System–Mediated Effects », The Ochsner Journal, vol. 13, no 2,‎ , p. 214–223 (ISSN 1524-5012, PMID 23789008, PMCID 3684331, lire en ligne, consulté le 25 mars 2020)
  16. « Lorazepam - an overview | ScienceDirect Topics », sur www.sciencedirect.com (consulté le 25 mars 2020)
  17. Association Pharmaceutique de la Province de Liège. Tableau Ib. Les isoenzymes CYP avec leurs substrats, inhibiteurs et inducteurs (pdf)
  18. « CBIP », sur CBIP (consulté le 2 octobre 2017)
  19. « Haute Autorité de Santé - HAS - Accueil », sur www.has-sante.fr (consulté le 2 octobre 2017)
  20. https://www.drugs.com/dosage/xanax.html Dosage du Xanax (alprazolam)
  21. (en) T .ROTH, Benzodiazepines and memory (lire en ligne)
  22. Lekhansh Shukla, Spandana Bokka, Tulika Shukla et Arun Kandasamy, « Benzodiazepine and "Z-Drug" Dependence: Data From a Tertiary Care Center », The primary care companion for CNS disorders, vol. 19, no 1,‎ (ISSN 2155-7780, PMID 28207998, DOI 10.4088/PCC.16br02025, lire en ligne, consulté le 2 octobre 2017)

Liens externesModifier