Lormétazépam

composé chimique

Lormétazépam
Image illustrative de l’article Lormétazépam
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Identification
Nom UICPA 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Synonymes

Methyllorazepam

No CAS 848-75-9
No ECHA 100.011.546
No CE 212-700-5
Code ATC N05CD06
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C16H12Cl2N2O2  [Isomères]
C16H12Cl2N2O2
Masse molaire[1] 335,185 ± 0,019 g/mol
C 57,33 %, H 3,61 %, Cl 21,15 %, N 8,36 %, O 9,55 %, 51325.85 Da
Propriétés physiques
fusion 206 °C
Solubilité 0.0164 mg/mL (dans l'eau)
Écotoxicologie
DL50 1790mg/kg (oral),
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 80%
Liaison protéique 80-90%
Métabolisme Glycuroconjugaison
Demi-vie d’élim. 12 heures en moyenne
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique hypnotiques et sédatifs dérivés de la benzodiazépine
Voie d’administration orale (comprimé 1 ou 2mg)
Conduite automobile Ne pas conduire (niveau 3)
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie dépresseur du SNC • hypno-sédatif
Mode de consommation

orale

Risque de dépendance Élevé à très élevée

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le lormétazépam est une substance chimique de la famille des benzodiazépines notamment commercialisée sous le nom de Noctamide. Comme toutes les molécules de sa famille, elle a des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, sédatives, anticonvulsantes, et myorelaxantes, mais elle est utilisée uniquement comme hypnotique lorsque les autres molécules de premières intentions ont échouées. Il s'agit d'une molécule aux propriétés particulièrement puissantes.

lormétazépam
Noms commerciaux
  • Loramet (Belgique, Suisse)
  • Loranka (Belgique)
  • Metatop (Belgique)
  • Noctamid (Belgique, Suisse)
  • Noctamide (France)
  • Stilaze (Belgique)
Laboratoire Actavis, Apotex, Bayer, Eurogenerics (EG), Impexeco, Kela, Labima, Meda Pharma, Mylan, Sandoz, SMB, Takeda, Teva
Brevet Brevet expiré (Princeps du laboratoire Bayer)
Forme Comprimés sécables dosés à 1 et 2mg (France); 0,5 à 1mg (Canada)
Administration Orale
Classe Hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines, ATC code N05CD06
Autres informations Le Lormetazepam n'est pas disponible aux U.S.A.
Statut France : Uniquement sur ordonnance limitée à 28 jours, Liste I, substance psychotrope[2]
Remboursement 15% (en France)
Identification
No CAS 848-75-9Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.011.546
Code ATC N05CD06
DrugBank 13872Voir et modifier les données sur Wikidata

PharmacologieModifier

Par convention, on estime que 1mg de lormétazépam est équivalent à presque 10mg de valium. Son rythme d'élimination est intermédiaire avec une demi-vie de 12h en moyenne[3],[4],[5]. Ce produit se distingue du lorazépam (dont il est un précurseur)[6] uniquement par la présence d'un groupe méthyle en haut de sa structure moléculaire; ceci augmente son caractère lipophile et résulte en une absorption plus rapide à l'intérieur du système nerveux[7]. La Cmax est atteinte en 1.5h[8],[9],[10] environ.

Tout comme les nombreux produits apparentés, le lormétazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A[11], activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[12] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage[13].

Indication et prise en chargeModifier

Désormais globalement supplanté, comme les autres benzodiazépines hypnotiques, par les zolpidem et zopiclone en France, le lormétazépam continue d'être utilisé de manière marginale pour traiter les insomnies rebelles (7 millions de boîtes vendues en 2017, contre presque 40 millions de boîtes pour les zolpidem et zopiclone)[14]. Sa demi-vie intermédiaire permet au patient d'obtenir un sommeil réparateur. Il est prescrit dans les cas d'insomnie d'endormissement aussi bien que pour éviter les réveils nocturnes, a fortiori quand les hypnotiques plus modernes ont échoué. La dose de 2mg ne doit pas être dépassée.

En France, son autorisation de mise sur le marché (AMM) indique que cette molécule doit être utilisée uniquement dans les insomnies sévères, quand les mesures diétético-hygiéniques ont échoué. Le lormétazépam n'est pas indiqué dans le traitement de l'anxiété, bien qu'il présenterait un profil comparable au valium dans ce cadre[15]. Son intérêt thérapeutique est, comme pour les autres hypnotiques, jugé faible par la Haute Autorité de Santé et n'est remboursé par la sécurité sociale (en France) qu'à hauteur de 15%. Cette baisse du niveau de remboursement est expliquée également par une estimation de la balance bénéfices/risques jugée défavorable (notamment chez le sujet âgé) et une volonté de réduire une consommation élevée comparé à celle de certains voisins européens[16]. Les hypnotiques consommés en quantité modérée induisent malgré tout une amélioration significative et durable de la durée moyenne du sommeil[17],[18], et une augmentation de sa qualité ressentie[19]'[20],[21].

Effets secondairesModifier

Le lormétazépam n'est pas approuvé à la vente en Amérique du Nord, où le témazépam est utilisé dans le même cadre. En France il est disponible sous forme de comprimés sécables de 1 et 2mg (sous le nom de Noctamide ou génériques)[22]. Sa prescription est limitée officiellement à 28 jours.

À l'instar des autres benzodiazépines, cet hypnotique présente un certain potentiel de dépendance[23]. Il est l'un des hypnotiques les plus puissants disponibles en France (d'une puissance comparable au loprazolam) depuis le retrait du marché du rohypnol et de l'halcion. Cette puissance est expliquée par la présence d'un atome de chlore en R2'. Une consommation à des doses modérées ou de manière occasionnelle d'hypnotiques permet cependant de limiter significativement l'accoutumance ressentie ainsi que le phénomène de rebond à l'issue du traitement[21],[24]'[19].

Ce produit peut provoquer des effets indésirables (a fortiori chez l'utilisateur novice), comme une amnésie antérograde marquée (affectant surtout la mémoire épisodique et la mémoire sémantique)[12],[25] ou encore une somnolence résiduelle le lendemain matin, surtout chez le sujet âgé.

Cependant, ce médicament est moins détourné pour un usage récréatif que le zolpidem, qui sont plus souvent prescrits par les médecins, et dont l'action très courte rend l'utilisation récréative et compulsive plus fréquente[26].

Parmi les effets secondaires du lormétazépam, il peut apparaître une ototoxicité (hyperacousie, acouphène)[27]. Cette classe de médicaments peut provoquer dans de très rares cas[28] des réactions contraires à l'effet recherché : insomnies, cauchemars, agitation, nervosité, euphorie ou instabilité, tension, modification de la conscience, voire des comportements potentiellement dangereux (agressivité envers soi-même ou son entourage, ainsi que des troubles du comportement et des actes automatiques).

Comme pour tout médicament, le risque de rencontrer ces effets et leur gravité dépend notoirement des doses auxquelles il est consommé[29],[30].

StéréochimieModifier

Lormetazepam contient un stéréocentre et se compose de deux énantiomères. C'est un racémate, c'est-à-dire le mélange 1:1 des formes ( R ) et ( S )[31]:

Énantiomères de lormétazépam
 
numéro CAS : 113679-56-4
 
numéro CAS : 113679-54-2

Notes et référencesModifier

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000533087
  3. « Lormetazepam », sur go.drugbank.com (consulté le 3 octobre 2020)
  4. D. K. Luscombe, « Lormetazepam--plasma concentrations in volunteers following sublingual and oral dosing », Psychopharmacology. Supplementum, vol. 1,‎ , p. 99–104 (ISSN 0179-8456, PMID 6147846, lire en ligne, consulté le 3 octobre 2020)
  5. M. Hümpel, V. Illi, W. Milius et H. Wendt, « The pharmacokinetics and biotransformation of the new benzodiazepine lormetazepam in humans. I. Absorption, distribution, elimination and metabolism of lormetazepam-5-14C », European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 4, no 4,‎ , p. 237–243 (ISSN 0378-7966, PMID 43806, DOI 10.1007/BF03189433, lire en ligne, consulté le 3 octobre 2020)
  6. J. J. Berzas Nevado, G. Castañeda Peñalvo et M. J. Pinilla Calderón, « Determination of lormetazepam and its main metabolite in serum using micellar electrokinetic capillary chromatography with direct injection and ultraviolet absorbance detection », Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, vol. 773, no 2,‎ , p. 151–158 (ISSN 1570-0232, PMID 12031841, DOI 10.1016/s1570-0232(02)00139-3, lire en ligne, consulté le 24 janvier 2020)
  7. (en) Jack DeRuiter, « GABA RECEPTOR LIGANDS AND THE BENZODIAZEPINES »
  8. Pedro Guerra, Soto A, Antonio Carcas Sansuán et Sancho A, « Comparison of Lormetazepam Solution and Capsules in Healthy Volunteers: Early Exposure and Drug Pharmacokinetics », Clinical Drug Investigation, vol. 22,‎ , p. 859–866 (DOI 10.2165/00044011-200222120-00006, lire en ligne, consulté le 24 janvier 2020)
  9. (en) Clinical Drug Investigation, « Comparison of Lormetazepam Solution and Capsules in Healthy Volunteers: Early Exposure and Drug Pharmacokinetics »
  10. Dr Luc Staner, « Benzodiazépines et Hypno0ques »
  11. Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  12. a et b (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020).
  13. (en) « NEW ZEALAND DATA SHEET »
  14. ANSM, « Etat des lieux »
  15. D. de Leo et G. Ceccarelli, « Antianxiety properties of lormetazepam. A double-blind crossover trial versus diazepam », The Journal of International Medical Research, vol. 14, no 6,‎ , p. 311–315 (ISSN 0300-0605, PMID 2879752, DOI 10.1177/030006058601400605, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  16. Olivier Monod, « La France fait-elle partie des plus gros consommateurs de médicaments dans le monde ? », sur Libération.fr, (consulté le 5 mai 2020)
  17. Azmeh Shahid, Sharon A Chung, Ron Phillipson et Colin M Shapiro, « An approach to long-term sedative-hypnotic use », Nature and Science of Sleep, vol. 4,‎ , p. 53–61 (ISSN 1179-1608, PMID 23620678, PMCID 3630971, DOI 10.2147/NSS.S28362, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  18. K. Adam et I. Oswald, « Effects of lormetazepam and of flurazepam on sleep », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 17, no 5,‎ , p. 531–538 (ISSN 0306-5251, PMID 6733001, PMCID 1463448, DOI 10.1111/j.1365-2125.1984.tb02386.x, lire en ligne, consulté le 3 octobre 2020)
  19. a et b G. W. Vogel et D. Morris, « The effects of estazolam on sleep, performance, and memory: a long-term sleep laboratory study of elderly insomniacs », Journal of Clinical Pharmacology, vol. 32, no 7,‎ , p. 647–651 (ISSN 0091-2700, PMID 1640005, DOI 10.1002/j.1552-4604.1992.tb05776.x, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020).
  20. James K. Walsh, Andrew D. Krystal, David A. Amato et Robert Rubens, « Nightly treatment of primary insomnia with eszopiclone for six months: effect on sleep, quality of life, and work limitations », Sleep, vol. 30, no 8,‎ , p. 959–968 (ISSN 0161-8105, PMID 17702264, PMCID 1978384, DOI 10.1093/sleep/30.8.959, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  21. a et b IAN OSWALD et al., « Benzodiazepine hypnotics remain effective for 24 weeks »
  22. « GP5590 Lormetazepam Arrow », sur eurekasante.vidal.fr (consulté le 5 mai 2020).
  23. Marco Faccini, Roberto Leone, Benedetta Pajusco et Gianluca Quaglio, « Lormetazepam addiction: data analysis from an Italian medical unit for addiction », Risk Management and Healthcare Policy, vol. 5,‎ , p. 43–48 (ISSN 1179-1594, PMID 22792010, PMCID 3393115, DOI 10.2147/RMHP.S31745, lire en ligne, consulté le 3 octobre 2020)
  24. A. J. Melo de Paula, « Comparative study of lormetazepam and flurazepam in the treatment of insomnia », Clinical Therapeutics, vol. 6, no 4,‎ , p. 500–508 (ISSN 0149-2918, PMID 6380724, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020).
  25. Allison Matthews, Kenneth C. Kirkby et Frances Martin, « The effects of single-dose lorazepam on memory and behavioural learning », Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), vol. 16, no 4,‎ , p. 345–354 (ISSN 0269-8811, PMID 12503834, DOI 10.1177/026988110201600409, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020).
  26. ANSM, « Séance n°5 Commission des stupéfiants et psychotropes »
  27. http://www.europeanreview.org/wp/wp-content/uploads/956.pdf
  28. Carissa E. Mancuso, Maria G. Tanzi et Michael Gabay, « Paradoxical reactions to benzodiazepines: literature review and treatment options », Pharmacotherapy, vol. 24, no 9,‎ , p. 1177–1185 (ISSN 0277-0008, PMID 15460178, DOI 10.1592/phco.24.13.1177.38089, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  29. HAS, « Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés »
  30. « XANAX - Alprazolam - Posologie, Effets secondaires, Grossesse », sur Doctissimo (consulté le 5 mai 2020)
  31. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, (ISBN 978-3-946057-10-9), S. 196.

Voir aussiModifier

Articles connexesModifier

Liens externesModifier