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Lymphocyte B

globules blancs

L’importance des lymphocytes B pour la santé humaine est difficle à dépasser. Les vaccins capables d’éradiquer la maladie activent les lymphocytes B, les thérapies de blocage des points de contrôle du cancer sont produites à l’aide de lymphocytes B, et les carences en lymphocytes B ont des impacts dévastateurs. Les cellules B sont un sujet de fascination depuis au moins les années 1800, lorsque les premiers microscopistes observaient des foyers de figures mitotiques dans les tissus lymphoïdes qu'ils appelaient centres germinaux [1]. La notion d'une branche humorale à l'immunité est issue des travaux d'Ehrlich, 1908, et ses contemporains étudiant les cellules B au début des années 1900. Les efforts visant à comprendre comment nous pourrions fabriquer des anticorps à partir de cellules B contre presque n’importe quelle surface étrangère tout en évitant généralement de les fabriquer contre nous-mêmes ont conduit à la théorie de la sélection clonale de Frank Macfarlane Burnet [2]. Cela a été suivi par la définition moléculaire de la manière dont une diversité d'immunoglobulines peut apparaître par réarrangement génique dans les cellules B en développement [3]. Les processus dépendants du gène activant la recombinaison V(D)J de l'immunoglobuline dans les cellules B en développement sont maintenant connus pour être capables de générer une énorme quantité de diversité d'anticorps (en théorie, au moins 10 000 000 000 000 000 variantes possibles) [4] [5].

Une reconstitution en 3D d'un lymphocyte B. On peut voir les prolongements cytoplasmiques qui servent au lymphocyte à se déplacer sur la paroi des vaisseaux sanguins

Circulation des lymphocytes B et rencontre avec l'antigène modifier

 
Réponses à l'activation des lymphocytes B. Après avoir été produite dans la moelle osseuse, les lymphocytes B circulants spécifiques de d'un antigène (bleus), avec une densité de 1/10000 à 1/1000000, pénètrent et examinent un ganglion lymphatique drainant les antigènes. Une cellule B rencontre un antigène opsonisé (revêtu de complément) affiché par les cellules dendritiques folliculaires (FDC) et reçoit les signaux de ses récepteurs spécifiques (BCR) et du récepteur du complément 2 (CR2). L'activation implique une régulation positive des molécules de surface, un traitement d'internalisation de l'antigène et (dans le cas d'antigènes contenant des protéines) une présentation sous forme de complexes peptidiques du CMH de classe II (MHCIIpep) et une entrée dans G1 du cycle cellulaire. Si l’antigène engage plusieurs BCR et/ou corécepteurs sur la cellule B, une réponse proliférative T-indépendante (TI) s’ensuit. Les antigènes contenant des protéines moins complexe entraînent des réponses T-dépendantes (TD), dans lesquelles les lymphocytes B dépendent des signaux des lymphocytes T auxiliaires pour proliférer. La phase de prolifération est suivie d'une différenciation en plasmocytes à vie courte (SLPC), en cellules B du centre germinal (GC) et/ou en cellules B à mémoire (Bmem). La différenciation relative entre ces états distincts varie et dépend de l'intégration des signaux reçus par les lymphocytes B, notamment via le BCR, les co-récepteurs et l'aide des lymphocytes T. Les cellules B du centre germinatif adoptent une morphologie dendritique qui peut faciliter la rencontre avec les antigènes et la discrimination par affinité. Les cellules B du centre germinatif donnent naissance à davantage de plasmocytes à vie courte , de cellules B à mémoire et de plasmocytes à vie longue (LLPC)

L’initiation des réponses immunitaires humorales nécessite que de rares lymphocytes B réactives à l’antigène entrent en contact avec l’antigène. Ces rencontres se produisent principalement dans les tissus lymphoïdes secondaires (ou périphériques), notamment la rate, les ganglions lymphatiques et les plaques de Peyer , et sont favorisées par deux processus fondamentaux. Premièrement, les tissus lymphoïdes sont spécialisés pour filtrer les fluides corporels (sang, lymphe et contenu des muqueuses) et pour capturer et afficher les antigènes étrangers afin que les cellules B puissent les « voir ». Deuxièmement, ces tissus soutiennent le recrutement continu de lymphocytes du sang à travers des cellules endothéliales spécialisées liant les lymphocytes et leur mouvement vers des compartiments (follicules lymphoïdes) où se concentrent les antigènes entrants [6],[7]. Les types cellulaires initiaux qui gèrent les antigènes entrants diffèrent selon les types de tissus lymphoïdes, mais le principe est de présenter l'antigène intact pour la rencontre avec les lymphocytes B est similaire. Dans les ganglions lymphatiques, par exemple, des macrophages résidents spécialisés existent dans un emplacement sous-capsulaire qui capturent les antigènes de la lymphe et les transportent jusqu'aux cellules B folliculaires [6]. Au centre des follicules lymphoïdes se trouvent des cellules dendritiques folliculaires qui sont très efficaces pour capturer et présenter des antigènes opsonisés (revêtus d'anticorps et/ou de complément) [8],[9]. Les récepteurs des cellules dendritiques folliculaires ont été répertoriés en 2018 [10].

Contrairement à la plupart des cellules présentant les antigènes, les cellules dendritiques folliculaires ne sont pas phagocytaires et peuvent retenir et afficher des antigènes intacts à la surface de leurs cellules pendant plusieurs semaines, bien que cela puisse impliquer un recyclage endocytaire [9]. La migration des cellules B vers les follicules est guidée par la chimiokine CXCL13, le ligand de CXCR5, qui est produite par les cellules dendritiques folliculaires et par d'autres cellules stromales associées aux follicules. Dans le follicule, les cellules B migrent continuellement le long du stroma folliculaire de manière non directionnelle, à une vitesse d'environ 6 μm par minute, surveillant les macrophages sous-capsulaires et les cellules dendritiques folliculaires à la recherche d'antigènes affichés en surface ou d'antigènes solubles dans leur environnement [11],[12],[6]. Les cellules stromales ganglionnaires dans les follicules ainsi que dans d'autres parties des tissus lymphoïdes sont une source de facteur activant les cellules B, un facteur critique de survie des cellules B [13],[10]. L'accès des cellules B aux parties périphériques du follicule est favorisé par un deuxième facteur de guidage, l'oxystérol 7α,25-HC, qui est produit par les cellules stromales dans ces régions et agit via le récepteur chimioattractant G-protein coupled receptor 183 [14],[15].

Si, après plusieurs heures de surveillance, aucun antigène n'est détecté, les lymphocytes B quittent les tissus lymphoïdes en réponse à la détection de la sphingosine-1-phosphate via leur récepteur S1PR1 [16]. De la rate, les lymphocytes B sortent dans les vaisseaux sanguins et, des ganglions et des plaques de Peyer, dans les vaisseaux lymphatiques. Une fois dans le liquide circulatoire, les lymphocytes B peuvent se déplacer vers un autre tissu lymphoïde en quelques minutes pour poursuivre leur programme de surveillance. Les mécanismes exacts contrôlant le temps que les cellules B passent dans un tissu lymphoïde n'ont pas été entièrement définis. Des travaux récents ont montré que l'entrée et la sortie des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes ont une composante circadienne ; davantage de lymphocytes s'accumulent dans les tissus lymphoïdes pendant la période d'activité physique plus élevée [17]. L'activité neuronale peut contribuer à ce comportement circadien, car la signalisation des récepteurs adrénergiques lymphocytaires peut favoriser la rétention médiée par CXCR4 dans les ganglions lymphatiques [18].

Activation modifier

Chaque cellule B a plus de 100 000 anticorps membranaires (ou récepteurs antigéniques) identiques et spécifiques a un seul antigène. Lors de la rencontre avec l'antigène, la signalisation via le récepteur des cellules B déclenche l'activation des lymphocytes B. Le mécanisme réel par lequel la liaison à l’antigène active le récepteur des lymphocytes B reste un domaine de recherche actif [19],[20]. Les lymphocytes B naïfs expriment des isotypes d'immunoglobuline M et/ou d'immunoglobuline D liées à la membrane des isotypes qui manquent de domaines intracellulaires importants, la transduction du signal repose donc sur des molécules associées. En particulier, les CD79α et CD79β sont pré-associées aux immunoglobulines M et immunoglobulines D et contiennent des motifs ITAM intracellulaires qui peuvent être phosphorylés par les tyrosine kinases [21],[19]. La tyrosine kinase Syk est essentielle pour la signalisation des récepteurs des lymphocytes B tandis que les kinases de la famille Src sont critiques pour les réponses aux antigènes monovalents [22]. La phosphorylation de la tyrosine conduit à l'activation de plusieurs voies de signalisation comme la voie PI3 kinase-Akt par le CD19 en s'associant aux immunoglobulines M et/ou aux immunoglobulines D [21]. Ensemble, les signaux déclenchés par le récepteur des lymphocytes B entraînent des modifications dans l'expression de nombreux gènes, notamment la régulation positive des molécules co-stimulatrices (CD86, CD80), des molécules d'adhésion (ICAM1), des récepteurs de migration, des molécules favorables à la survie et des molécules liées au cycle cellulaire.

La plupart des antigènes complexes engageront d'autres récepteurs sur le lymphocyte B en plus du récepteur des cellules B. La ligature de certains co-récepteurs, tels que les récepteurs de type Toll ou les récepteurs du complément, conduit à une amplification et éventuellement à une modification qualitative du signal induit par le récepteur des cellules B [23],[24]. L'engagement des co-récepteurs peut également réduire le seuil d'antigène nécessaire pour activer les cellules B. À l’inverse, les lymphocytes B expriment plusieurs récepteurs contenant des motifs inhibant l'activité kinase (Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) qui recrutent des phosphatases régulatrices négatives, telles que SHIP1 et SHP1, et ceux-ci atténuent le signal induit par le récepteur des cellules B [25].

Le déclenchement du récepteur provoque également l'internalisation du récepteur et de l'antigène lié d'une manière principalement dépendante de la clathrine. L'internalisation nécessite des motifs contenant de la tyrosine dans les CD79α et CD79β et implique l'activité des kinases de la famille Src [26]. L’absorption d’antigènes liés à la membrane peut impliquer un processus de « propagation et de rassemblement » membranaire dépendant de l’actine avant l’internalisation. Les forces générées par la myosine lors de l'invagination peuvent conduire à la rupture des liaisons faibles entre le récepteur et l'antigène et entrainant une forme de discrimination par affinité [26]. Après internalisation, l'antigène voyage via les endosomes jusqu'aux lysosomes pour un traitement enzymatique, et les peptides sont ancrés sur le CMH de classe II pour être délivrés à la surface cellulaire et présentés aux lymphocytes T cytotoxique CD8+.

Prolifération modifier

Pour que la réponse des lymphocytes B progresse, une prolifération des lymphocytes B doit se produire. Ceci est nécessaire à la génération d’une population clonale de cellules filles, mais aussi à la différenciation. Les antigènes de faible valence déclenchent la transition des lymphocytes B du stade G0 à G1 du cycle cellulaire, préparant ainsi la cellule à une prolifération rapide en réponse aux signaux dérivés des lymphocytes T auxiliaires dans les réponses T-dépendantes. Dans certains cas, lorsque la signalisation via les co-récepteurs est forte (avec un récepteur de type Toll), le besoin d’aide des lymphocytes T est facultative. C’est ce qu’on appelle une réponse de type 1 indépendante du lymphocyte T. Alternativement, des antigènes hautement multivalents peuvent déclencher à eux seuls une signalisation par le récepteur du lymphocyte B suffisamment forte pour que les cellules entrent dans un cycle, dans une réponse de type 2 indépendante du lymphocyte T. Ces événements indépendants des lymphocytes T peuvent être augmentés par des cytokines telles que BAFF et APRIL (TNFSF13), dérivées de cellules de l'immunité innée engagées dans les capteurs [27].

Suite à l’engagement du récepteur des lymphocytes B , à l’activation des co-récepteurs, à l’aide des lymphocytes T et/ou aux signaux des cytokines, la division cellulaire est couplée à des événements de différenciation ultérieurs. La recombinaison par commutation de classe vers d'autres isotypes et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes nécessitent un nombre minimum de divisions cellulaires [28].

Interaction entre les lymphocytes B et les lymphocytes T modifier

 
Localisation des cellules dans les ganglions lymphatiques

Dans les réponses immunitaires T-dépendantes, de rares lymphocytes B engagés dans un antigène doivent rencontrer de rares lymphocytes T spécifiques d’un antigène apparenté. L’une des premières conséquences du déclenchement du signal par les récepteurs des lymphocytes B est la régulation positive du récepteur de la chimiokine CCR7 et EBI2, ces récepteurs chimioattractants agissant ensemble pour guider vars la frontière entre la zone folliculaire des lymphocytes B vers et la zone des lymphocytes T [29]. Un autre effet est la régulation négative de la sphingosine-1-phosphate receptor 1 pour garantir que les cellules B activées sont retenues dans le tissu répondeur. À l’interface follicule-zone T, les lymphocytes B interagissent avec les lymphocytes T auxiliaires CD4, ces derniers souvent (mais pas toujours) pré-activés par la rencontre avec les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, et s’engagent dans des interactions qui durent des dizaines de minutes. et parfois plus d'une heure [30] [31] [32].

De multiples partenaires protéiques d'interaction guident et façonnent la nature des interactions lymphocyte T-Lymphocyte B apparentées. Les intégrines sont des acteurs importants dans la plupart des interactions et migrations cellule-cellule leucocytaire et contribuent à la stabilité des interactions lymphocyte T-Lymphocyte B. L'intégrine LFA1 sur les cellules T auxiliaires engage à la fois ICAM-1 et ICAM-2 sur les cellules B et augmente la capacité des lymphocytes B de plus faible affinité à entrer en réponse [33]. La quantité de peptide portée par le complexe majeur d'histocompatibilité présentée sur le lymphocyte B contribue également à la stabilité de ces interactions [33]. Les protéines régulatrices de l'actine sont importantes et certains des défauts de réponse des lymphocytes B résultant d'un déficit en Wiskott–Aldrich syndrome protein (WASp), en protéine d'interaction WASp (WIP), en diverses Rho GTPases ou en guanine nucleotide exchange factor pourrait être une conséquence d’une stabilité réduite de l'interaction lymphocyte T-Lymphocyte B [34]. La signalisation co-stimulatrice de CD86 à CD28 est également cruciale dans la phase précoce des réponses des lymphocytes B.

Les lymphocytes B qui ont reçu l'aide des lymphocytes T peuvent subir divers états de différenciation, notamment la formation de centre germinatif . Les interactions lymphocyte T-Lymphocyte B en cours sont essentielles au maintien des centres germinatifs. Dans sa réponse le centre germinatif engage fortement de l’inducible T-cell co-stimulator ligand contre son récepteur, un parent du CD28, devient plus important. Les molécules de la famille SLAM subissent des interactions entre les lymphocytes Th folliculaires et les cellules B [35] [36]. Les interactions de la famille SLAM contribue à l'induction de l'interleukine 4 dans les lymphocytes Th folliculaires [37]. La protéine PD1 est fortement exprimée sur les cellules Th folliculaires , et le ligand de PD1 et PD2 peuvent être exprimés sur les cellules B, le ligand de PD1 étant présent de manière constitutive. L'interaction PDL1-PD1 semble exercer une influence restrictive sur les cellules B du centre germinatif, car un déficit intrinsèque en PDL1 confère aux cellules B du centre germinatif un avantage concurrentiel [38].

Description modifier

Les lymphocytes B sont des lymphocytes participant à la réponse immunitaire adaptative (propre aux vertébrés)[39], c'est-à-dire qu'un lymphocyte B donné ne peut réagir que contre un antigène précis. Cette spécificité est donnée par le récepteur des cellules B, complexe membranaire similaire au TCR des lymphocytes T. Le récepteur des cellules B est également issu d'une recombinaison V(D)J.

Les cellules B sont des lymphocytes qui jouent un grand rôle dans l'immunité humorale (par opposition à l'immunité cellulaire).

« B » est l’abréviation de « bourse de Fabricius »[40], un organe des oiseaux dans lequel les cellules B sont produites et arrivent à maturité, et non celle de la moelle osseuse (en anglais : bone marrow) dans laquelle les cellules B sont produites chez tous les autres vertébrés, notamment chez l'humain.

Le corps humain produit des centaines de milliers de types différents de cellules B, et chaque type a sur sa membrane un récepteur des cellules B particulier, qui se liera à un antigène particulier ; à chaque instant des millions de cellules B circulent dans le sang et la lymphe, sans produire d'anticorps. Il y a plusieurs types de cellules B :

  • les cellules B naïves, qui n'ont encore jamais rencontré leur antigène de prédilection ;
  • les plasmocytes sécrètent des anticorps qui se chargent de la neutralisation des antigènes en se liant à ceux-ci afin qu'ils deviennent des proies plus faciles pour les phagocytes ;
  • les cellules B à mémoire sont formées spécifiquement contre les antigènes rencontrés lors de la réponse immunitaire primaire ; comme elles peuvent vivre longtemps, ces cellules peuvent réagir rapidement lors d'une seconde exposition à leur antigène spécifique ;
  • les cellules B régulatrices (appelées Breg pour regulatory B cells) ont été décrites récemment. Elles contrôlent l’inflammation auto-immune et sont mises en évidence dans divers modèles de tolérance telles que la transplantation, la grossesse, ou encore des infections par un parasite extracellulaire comme les helminthes. Des traitements médicamenteux sont capables d'augmenter ce potentiel régulateur[41],[42],[39].

L'immunité humorale (la création d'anticorps circulant dans le plasma et la lymphe) implique l'activation des cellules B. L'activation cellulaire peut être mesurée au moyen de la technique ELISPOT ou de cytométrie en flux (FACS) qui peut déterminer le pourcentage de cellules B sécrétant n'importe quel anticorps particulier.

Les cellules B se caractérisent sur le plan immunohistochimique par la présence de CD79b, (chaine d'immunoglobine transmembranaire qui est un composant du récepteur des cellules B sur leur membrane plasmique).

Susumu Tonegawa a obtenu le Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1987 pour avoir démontré de quelle manière les cellules B créent une énorme diversité d'anticorps au départ d'un petit nombre de gènes.

Recombinaison V(D)J modifier

Article détaillé : Recombinaison V(D)J.

Recombinaison VDJ des immunoglobulines modifier

Les anticorps sont composés de chaînes de protéines lourdes et légères, chaque type contenant une partie constante (C) et une partie variable (V). Les gènes codant ces chaînes légères ou lourdes se situent à différents endroits du génome.

  1. Chaîne lourde (μ, δ, γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2, ε) , gènes localisés sur le chromosome 14
  2. Chaîne légère kappa (κ), gènes localisés sur le chromosome 2
  3. Chaîne légère lambda (λ), gènes localisés sur le chromosome 22

NB : il y a donc deux allèles de chaque gène, puisque le génome humain est diploïde.

Les régions V sont codées par des gènes qui comportent trois types de segments. Par exemple, le locus de la chaîne lourde contient environ 50 gènes Variables (V), 30 gènes de Diversité (D) 6 gènes de Jonction (J) et 9 gènes C (Constant), ce qui donne V x D x J = 50 x 30 x 6 = 9000 possibilités. Les gènes codant les chaînes légères possèdent également de nombreux segments V et J, mais aucun gène D. La recombinaison entre les fragments VDJ permet de générer environ 2 x >106 combinaisons possibles : 9000 x 320 (120 possibilités pour la chaîne légère lambda (λ) + 200 pour la chaîne légère kappa (κ)).

Dans les lymphocytes B en développement, la première recombinaison à avoir lieu se fait entre un segment D et un segment J d’un locus de chaîne lourde. Toute la chaîne d’ADN située entre ces deux segments est éliminée. Cette recombinaison D-J est suivie par la jonction d’un segment V venant d’un locus en amont du gène DJ nouvellement formé. Cette fois encore, tout le locus situé auparavant entre le segment V et le DJ est éliminé du génome. Lors de la transcription du gène, l’ARN messager contient la région VDJ recombinee de la chaine lourde, ainsi que les segments constants mu et delta (Cμ et Cδ). Ce premier transcrit subit des modifications post-transcriptionelles classiques (polyadénylation, epissage des introns) et un épissage alternatif conduisant des gènes codant les segments constants. La traduction de cet ARNm produit la chaîne lourde Ig μ.

Les locus des gènes codant les chaînes légères kappa (κ) et lambda (λ) réarrangent d’une façon très similaire, à ceci près que les chaînes légères sont dépourvues de segment D. En d’autres termes, la première étape de la recombinaison des chaînes légères concerne les segments V et J pour former un complexe VJ, avant l’addition du segment constant de la chaîne légère lors de la transcription. La traduction de l’ARNm épissé des chaînes kappa ou lambda produit des chaînes légères Ig κ ou Ig λ.

L’assemblage de deux chaînes lourdes Ig μ et de deux chaînes légères conduit à la formation de la forme membranaire de l’immunoglobuline IgM exprimée à la surface des lymphocytes B, le récepteur des cellules B. L’assemblage d’une chaîne légère avec une chaîne lourde forme un paratope unique. chaque Ig est donc bivalent.

Remarques modifier

  • La formation d’immunoglobulines d’autres isotypes est liée à la commutation isotypique, et non à la recombinaison VDJ.
  • Le terme « immunoglobuline » recouvre ici les protéines constituant le récepteur des cellules B ainsi que les différents types d'anticorps. Il ne s'agit pas du « domaine imunoglobuline ».

Notes et références modifier

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