Plitidepsine

composé chimique

Plitidepsine
Image illustrative de l’article Plitidepsine
Identification
Nom UICPA (S)-N-((R)-1-(((3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-10-((S)-sec-butyl)-11-hydroxy-20-isobutyl-15-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-2,6,17-trimethyl-1,4,8,13,16,18,21-heptaoxodocosahydro-1H-pyrrolo[2,1-f][1,15,4,7,10,20]dioxatetraazacyclotricosin-7-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-N-methyl-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
Synonymes

Aplidine, déshydrodidemnine B, Aplidin, N-[1-(1,2-Dioxopropyl)-L-prolyl]didemnine A

No CAS 137219-37-5
Code ATC L01XX57
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C57H87N7O15
Masse molaire[1] 1 110,3386 ± 0,0576 g/mol
C 61,66 %, H 7,9 %, N 8,83 %, O 21,61 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La plitidepsine (également connue sous le nom de déshydrodidemnine B, commercialisée par PharmaMar SA (en) sous le nom d'Aplidin) est un composé chimique extrait d'un animal marin : l'ascidie Aplidium albicans[2]. Elle fait l'objet d'essais cliniques. C'est un membre de la classe des composés connus sous le nom de didemnines (en).

Structure chimiqueModifier

La plitidpsine est un depsipeptide cyclique : il s'agit d'un peptide cyclique dans lequel il y a une ou plusieurs liaisons ester à la place d'une ou plusieurs liaisons peptidiques. Sa structure chimique est très proche de celle de la didemnine B (en), la seule différence étant que le résidu lactate de la didemnine B est présent dans la version pyruvate oxydée.

Activité pharmacologiqueModifier

Comme tous les composés didemnines, la plitidepsine présente des activités antitumorales, antivirales et immunosuppressives. La plitidpsine s'avère prometteuse dans la réduction du volume tumoral en cas de cancer du pancréas, de l'estomac, de la vessie ou encore de la prostate[3],[4].

La plitidepsine inhibe la protéine humaine eEF1a1 (en). La plitidepsine présente une activité antivirale contre le SARS-CoV-2 in vitro et aussi dans un modèle murin in vivo[5] (voir ci-dessous).

Divers statuts d'autorisation de mise sur le marchéModifier

Union européenneModifier

En , la plitidepsine a obtenu de l'Agence européenne des médicaments (European Medicines Agency, EMA) le statut de médicament orphelin pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique[6]. Le , le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA a adopté un avis négatif, recommandant le refus de l'autorisation de mise sur le marché pour le traitement du myélome multiple. PharmaMar a demandé un réexamen de l'avis initial. Après un réexamen de l'avis, le refus de l'autorisation de mise sur le marché a été confirmé le . Le CHMP a estimé que les bénéfices de l'Aplidin ne l'emportaient pas sur ses risques. L'amélioration de la survie globale n'a pas été suffisamment démontrée et des effets indésirables graves ont été rapportés plus fréquemment dans l'association Aplidin-dexaméthasone que lors des cures de dexaméthasone seule[7].

AustralieModifier

En Australie la plitidepsine a été approuvée en , en association avec la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire ayant déjà reçu au moins trois protocoles thérapeutiques, incluant à la fois un inhibiteur du protéasome et un immunomodulateur. Elle peut être utilisée après deux protocoles antérieurs seulement si le myélome multiple est réfractaire et/ou intolérant à la fois à un inhibiteur du protéasome et à un immunomodulateur[8].

Essais cliniquesModifier

En 2007, la plitidepsine fait l'objet d'essais cliniques multicentriques de phase II.

En 2016, les premiers résultats d'un petit essai de phase I pour le myélome multiple ont été annoncés[9].

Covid-19Modifier

Un article[5] publié le dans la revue Science indique que des scientifiques du Quantitative Bioscience Institute (QB3) (en), de l'UC San Francisco et de la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï ont démontré que la plitidepsine, médicament homologué fin 2018 en Australie pour le traitement du myélome multiple, possède aussi une puissante efficacité préclinique[10] contre le SRAS-CoV-2 car il inhibe la protéine humaine protéine-hôte eEF1a1 (en) qui a des interactions potentielles avec plusieurs protéines de coronavirus[5], ce qui devrait permettre d'empêcher le virus de muter quand il contamine l'organisme humain.

Notes et référencesModifier

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Newman DJ, Cragg GM, « Marine natural products and related compounds in clinical and advanced preclinical trials », Journal of Natural Products, vol. 67, no 8,‎ , p. 1216–38 (PMID 15332835, DOI 10.1021/np040031y)
  3. (en) Garrison T, Oceanography: An Invitation to Marine Science, États-Unis, Brooks/Cole, , 4e éd., p. 98
  4. (en) Adrio J, Cuevas C, Manzanares I, Joullié MM, « Total synthesis and biological evaluation of tamandarin B analogues », The Journal of Organic Chemistry, vol. 72, no 14,‎ , p. 5129–38. (PMID 17555353, DOI 10.1021/jo070412r)
  5. a b et c (en) White KM, Rosales R, Yildiz S, Kehrer T, García-Sastre A et al., « Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A », Science,‎ , eabf4058 (DOI 10.1126/science.abf4058, lire en ligne)
  6. (en) « Public Summary of Positive Opinion for Orphan Designation of Aplidine for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukaemia » [PDF], European Medicines Agency (EMA),
  7. (en) « Aplidin », European Medicines Agency (EMA)
  8. (en) « AusPAR: Plitidepsin », sur www.tga.gov.au Australian Public Assessment Report,
  9. (en) Kailes S, « ASCO: Plitidepsin Shows Activity in Multiple Myeloma », sur www.medpagetoday.com,
  10. Le médicament doit encore passer des essais de phase III en Espagne et aux États-Unis pour qu'il puisse obtenir son homologation comme traitement curatif antiviral contre la covid.