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Caspase 8

gène de l'espèce Homo sapiens

Caspase 8
Image illustrative de l’article Caspase 8
Structure d'une caspase 8 humaine (PDB 1F9E[1])
Caractéristiques générales
Symbole CASP8
N° EC 3.4.22.61
Homo sapiens
Locus 2q33.1
Masse moléculaire 55 391 Da[2]
Nombre de résidus 479 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

La caspase 8 est une protéase à cystéine de la famille des caspases (de l'anglais cysteine-dependent aspartate-directed proteases) codée chez l'homme par le gène CASP8, situé sur le chromosome 2. Elle clive les chaînes polypeptidiques au niveau de séquences portant un résidu d'aspartate en P1, avec de préférence une séquence du type (Leu/Asp/Val)–GluThrAsp-|-(Gly/Ser/Ala). Cette enzyme intervient dans de nombreux processus biologiques, dont la nécrose, l'inflammation, la prolifération et en particulier l'apoptose par la voie extrinsèque, où sa fonction est centrale.

La caspase 8 est initialement produite sous la forme d'une proenzyme, la procaspase 8. Elle est activée par autoclivage pour ne conserver in fine que son domaine caspase.

Sommaire

StructureModifier

La caspase 8, sous sa forme non clivée, possède, à son extrémité N-terminale, deux domaines effecteurs de mort (en) (DED) nécessaires à sa liaison avec la protéine adaptatrice FADD et à son activation, ainsi qu'un domaine protéase de type caspase (cysteinyl-aspartate-cleaving proteases) en C-terminal. Plusieurs isoformes de la caspase 8, résultant d'épissages alternatifs, ont été décrits. Néanmoins, deux isoformes (alpha et beta) semblent particulièrement exprimées et impliquées dans ses nombreuses fonctions. Ces deux isoformes ne diffèrent que d'un exon codant une séquence entre les DED (en) et le domaine caspases, elles ont respectivement une taille de 57 722 et 55 402 Daltons.

FonctionModifier

ApoptoseModifier

La caspase 8 est une caspase dite "initiatrice", sa fonction est d'activer les caspases effectrices, telles que la caspase 3 et la caspase 7, qui mèneront la cellule à son autodestruction par le processus d'apoptose[3]. La caspase 8 est impliquée dans l'apoptose par la voie extrinsèque, déclenchée par les récepteurs de mort, et non par la voie intrinsèque.

NécroptoseModifier

La caspase 8 est l'un des constituants du complexe ripoptosome, avec les protéines FADD, RIP1, FLIP et cIAP1. La caspase 8 a pour fonction de cliver RIP1, entraînant ainsi la dissociation du ripoptosome ce qui a pour effet de favoriser une mort dépendante des caspases à défaut d'une mort de type nécroptotique par l'activation de RIP3[4].

MigrationModifier

ProliférationModifier

Mécanismes moléculairesModifier

ActivationModifier

Dans le cadre de l'apoptose extrinsèque, la caspase 8 est activée au sein d'un complexe mutliprotéique appelé le DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Ce complexe est formé à la suite d'une stimulation par leurs ligands de certains récepteurs de mort (dont les récepteurs Fas ou TRAIL-R2). Il est composé des ligands, des récepteurs, de la protéine adaptatrice FADD et des procaspases initiatrices telles que la procaspase 8 et la procaspase 10[5],[6],[7]. Deux études ont proposé un modèle où la quantité de FADD serait comparable à celle des récepteurs et où la quantité de caspase 8 leur serait jusquʼà neuf fois supérieure. Les caspases 8 formeraient une chaîne, via leurs domaines DED (en) 1 et 2, qui seraient nécessaires à leur activation[8],[9].

La proximité et la conformation des caspases 8 au sein du complexe permettent leur autoactivation[10]. Celle-ci se fait dans un premier temps par un clivage au niveau dʼun résiduaspartate (D374 pour la caspase 8b), ce qui libère la petite sous-unité du domaine caspase située à lʼextrémité C-terminale (fragment p10/p12). Le fragment restant (p43/p41) reste intégré au DISC pour subir le clivage de la grande sous-unité du domaine caspase (fragment p18/p20). Les grandes et les petites sous-unités sont relarguées dans le cytosol ou elles forment la caspases 8 pleinement activée prenant la forme dʼun tétramère composé de quatre fragments de clivage (p202p102). Les dimères de procaspase 8 possèdent initialement une activité, ce qui permet notamment l'autoclivage de la caspase 8. Néanmoins, les clivages (en p43/p41 puis en p18/p20) augmentent successivement lʼactivité catalytique mais surtout la spécificité de l'enzyme à ses substrats. La forme pleinement activée peut ainsi cliver les caspases effectrices et la protéine Bid pour la poursuite du processus d'apoptose[11].

Certaines études ont montré que la caspase 10 peut suppléer la fonction apoptotique de la caspase 8 en son absence[7],[12]. Néanmoins, ces démonstrations sont tempérées par de nombreuses études qui montrent le caractère prépondérant de la caspase 8 par rapport à la caspase 10 dans l'induction de l'apoptose[13],[14].

InhibitionModifier

La caspase 8 peut être inhibée dans sa fonction par FLIP qui est un homologue très proche mais dont l'activité est déficiente à la suite de la mutation des certains acides aminés du site catalytique caspase[15]. Les isoformes courtes de FLIP (FLIPS et FLIPR) inhibent complètement l'activité de la caspase 8 lorsqu'elles s'y associent. Alors que l'isoforme longue de FLIP (FLIPL) permet à la caspase 8 de conserver une activé et une sélectivité réduites à une cible proche telle que RIP1 ou une autre caspase 8[4],[16].

La caspase 8 peut être phosphorylée sur la tyrosine 380, ce qui a pour effet d'inhiber son activation et le déclenchement de l'apoptose induite par Fas[17].

RéférencesModifier

  1. (en) Helen Blanchard, Mrudula Donepudi, Markus Tschopp, Lalitha Kodandapani, Joe C Wu et Markus G Grütter, « Caspase-8 specificity probed at subsite S4: crystal structure of the caspase-8-Z-DEVD-cho complex », Journal of Molecular Biology, vol. 302, no 1,‎ , p. 9-16 (PMID 10964557, DOI 10.1006/jmbi.2000.4041, lire en ligne)
  2. a et b Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. (en) Boatright KM, Renatus M, Scott FL, Sperandio S, Shin H, Pedersen IM, Ricci JE, Edris WA, Sutherlin DP, Green DR, Salvesen GS. "A unified model for apical caspase activation", Mol Cell. 2003 Feb;11(2):529-41.
  4. a et b (en) Feoktistova M, Geserick P, Kellert B, Dimitrova DP, Langlais C, Hupe M, Cain K, MacFarlane M, Häcker G, Leverkus M. "cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms", Mol Cell. 2011 Aug 5;43(3):449-63. DOI:10.1016/j.molcel.2011.06.011. Epub 2011 Jul 7.
  5. (en) Schneider P, Thome M, Burns K, Bodmer JL, Hofmann K, Kataoka T, Holler N, Tschopp J. "TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB", Immunity. 1997 Dec;7(6):831-6.
  6. (en) Bodmer JL, Holler N, Reynard S, Vinciguerra P, Schneider P, Juo P, Blenis J, Tschopp J. "TRAIL receptor-2 signals apoptosis through FADD and caspase-8", Nat Cell Biol. 2000 Apr;2(4):241-3.
  7. a et b (en) Kischkel FC, Lawrence DA, Tinel A, LeBlanc H, Virmani A, Schow P, Gazdar A, Blenis J, Arnott D, Ashkenazi A. "Death receptor recruitment of endogenous caspase-10 and apoptosis initiation in the absence of caspase-8", J Biol Chem. 2001 Dec 7;276(49):46639-46. Epub 2001 Oct 2.
  8. (en) Dickens LS, Boyd RS, Jukes-Jones R, Hughes MA, Robinson GL, Fairall L, Schwabe JW, Cain K, Macfarlane M. "A death effector domain chain DISC model reveals a crucial role for caspase-8 chain assembly in mediating apoptotic cell death", Mol Cell. 2012 Jul 27;47(2):291-305. DOI:10.1016/j.molcel.2012.05.004. Epub 2012 Jun 7.
  9. (en) Schleich K, Warnken U, Fricker N, Oztürk S, Richter P, Kammerer K, Schnölzer M, Krammer PH, Lavrik IN."Stoichiometry of the CD95 death-inducing signaling complex: experimental and modeling evidence for a death effector domain chain model", Mol Cell. 2012 Jul 27;47(2):306-19. DOI:10.1016/j.molcel.2012.05.006. Epub 2012 Jun 7.
  10. (en) Muzio M, Stockwell BR, Stennicke HR, Salvesen GS, Dixit VM "An induced proximity model for caspase-8 activation", J Biol Chem. 1998 Jan 30;273(5):2926-30.
  11. (en) Gonzalvez F, Ashkenazi A. "New insights into apoptosis signaling by Apo2L/TRAIL", Oncogene. 2010 Aug 26;29(34):4752-65. DOI:10.1038/onc.2010.221. Epub 2010 Jun 7.
  12. (en) Wang J, Chun HJ, Wong W, Spencer DM, Lenardo MJ. "Caspase-10 is an initiator caspase in death receptor signaling", Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Nov 20;98(24):13884-8.
  13. (en) Seol DW, Li J, Seol MH, Park SY, Talanian RV, Billiar TR. "Signaling events triggered by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL): caspase-8 is required for TRAIL-induced apoptosis", Cancer Res. 2001 Feb 1;61(3):1138-43.
  14. (en) Tong H, Lu C, Yang Y, Zhang J, Zhang J. "Role of caspase 8 as a determinant in trail sensitivity of neuroblastoma cell lines", Pediatr Hematol Oncol. 2009 Nov;26(8):549-59. DOI:10.3109/08880010903271663.
  15. (en) Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV "Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis", Immunity. 1997 Jun;6(6):751-63. PMID 9208847.
  16. (en) Micheau O, Thome M, Schneider P, Holler N, Tschopp J, Nicholson DW, Briand C, Grütter MG. "The long form of FLIP is an activator of caspase-8 at the Fas death-inducing signaling complex", J Biol Chem. 2002 Nov 22;277(47):45162-71. Epub 2002 Sep 4.
  17. (en) Cursi S, Rufini A, Stagni V, Condò I, Matafora V, Bachi A, Bonifazi AP, Coppola L, Superti-Furga G, Testi R, Barilà D. "Src kinase phosphorylates Caspase-8 on Tyr380: a novel mechanism of apoptosis suppression", EMBO J. 2006 May 3;25(9):1895-905. Epub 2006 Apr 13.