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Page d'aide sur l'homonymie Cet article concerne le virus. Pour la maladie provoquée par ce virus, voir Dengue.

Le virus de la dengue (DENV) est un virus à ARN monocaténaire de polarité positive (groupe IV de la classification Baltimore) appartenant au genre Flavivirus[2]. Chez l'homme, il provoque une maladie tropicale, la dengue, généralement bénigne avec des symptômes évoquant un syndrome grippal avec douleurs articulaires, mais pouvant se compliquer en fièvre hémorragique et choc septique, forme dite dengue sévère susceptible d'entraîner la mort[3].

On connaît cinq sérotypes différents du virus de la dengue[4],[5], notés DENV-1 à DENV-5, bien que la plupart des sources s'en tiennent couramment aux quatre premiers[3]. Il s'agirait en réalité davantage d'un continuum de types de virus que d'une juxtaposition discrète de sérotypes distincts[6]. Outre la variété de symptômes, peu spécifiques, produits par cette diversité de virus, le diagnostic de la dengue est rendu difficile par l'existence de coinfections et l'absence de tests rapides permettant d'identifier le virus Zika et le virus du chikungunya[7].

Inoculé aux humains par des piqûres de moustiques, essentiellement Aedes aegypti et, dans une moindre mesure, Aedes albopictus, le virus de la dengue a connu une progression significative depuis le début du XXIe siècle, pour devenir au tournant des années 2010 l'une des arboviroses à vecteur moustique les plus répandues sur la planète, avec 390 millions de cas de dengue par an, dont 96 millions présentent des symptômes bénins ou sévères[8], tandis que 3,9 milliards de personnes dans 128 pays seraient exposées au virus[9].

GénéralitésModifier

Le virus de la dengue est la cause de deux maladies qui diffèrent par leur gravité. Il y a la forme bénigne qui est apparue il y a environ 200 ans et qui cause une fièvre bénigne. Il y a également une forme plus grave de la maladie qui cause une fièvre hémorragique et qui a été identifiée après la deuxième Guerre mondiale. Le virus de la dengue est retrouvé en Asie et en Amérique du Sud et est transmis par des moustiques de la famille des Aedes. Ce moustique est répandu en forêt et dans les endroits humides, car ces endroits sont favorables à sa reproduction. Le virus de la dengue est responsable de 100 millions de cas de fièvre et de 500 000 fièvres hémorragiques chaque année. De ce nombre, environ 25 000 personnes en meurent.

Types de virusModifier

Le virus de la dengue fait partie du genre Flavivirus (de la famille des "Flaviviridae") et peut être divisé en cinq sérotypes différents DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 et DENV-5[10]. Ces cinq sérotypes ont des différences au niveau de la composition de leur génome et de leurs antigènes de surface. Une personne infectée par un de ces virus est immunisée à vie contre celui-ci mais n’est pas protégée contre les quatre autres sérotypes. Des recherches récentes ont démontré que chaque sérotype peut être divisé en génotypes selon l’endroit où le virus est retrouvé dans le monde et que chaque génotype pourrait être subdivisé en intra-génotype selon des différences dans la composition du génome.

Génome du virusModifier

Le génome du virus de la dengue se présente sous la forme d’un ARN simple brin de sens positif, long d’environ 11 kilobases. Il est composé d’un seul cadre de lecture ouvert et contient une région non traduite à chaque extrémité[2] : la 5'-UTR d’environ 100 nucléotides et la 3'-UTR d’environ 400 nucléotides. L’ARN code une polyprotéine unique, qui est clivée pendant et après sa traduction en sept protéines non structurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B et NS5) et en trois protéines structurales (C, prM et E)[5]. La protéine C est présente dans la capside, la protéine prM est un précurseur de la protéine M qui est retrouvée dans la membrane et la protéine E est la composante principale de l’enveloppe virale. Comme les autres virus à ARN, le génome du virus de la dengue est en constante variation à cause de l'ARN polymérase ARN-dépendante qui n’a pas de mécanisme de vérification des erreurs lors de la réplication de l’ARN. Les nombreuses variations génétiques sont aussi causées par la réplication rapide du virus et la grande quantité de virus retrouvée dans le monde.

Le cycle viralModifier

L'entrée du virusModifier

Le virus de la dengue est un virus enveloppé. Il pénètre donc dans les cellules cibles par fusion. Selon le laboratoire de l'institut Leloir (de Buenos Aires en Argentine), l'ARN du virus de la dengue adopterait une forme circulaire dès sa pénétration dans la cellule infectée[11].

Le processus de fusion est contrôlé par la protéine E qui est la protéine principale de l’enveloppe. Elle a un rôle important dans les propriétés phénotypiques et immunogéniques du virus. La protéine E a plusieurs fonctions, dont celle de reconnaître les cellules cibles qui contiennent de la clathrine à leur surface. La protéine E contient un peptide de fusion qui est hydrophobe et qui vient s’insérer dans la bicouche lipidique de la cellule cible. Une suite de réarrangements de la protéine E s’ensuivent, dont sa transformation de dimère à trimère.

Ces changements permettent la fusion de l’enveloppe virale avec la bicouche cellulaire. À la suite de sa fusion, le virus se trouve dans un endosome à l'intérieur de la cellule hôte. Lorsque le pH de l'endosome diminue, le virus peut sortir de celui-ci et commencer sa réplication dans le cytoplasme.

Phase intracellulaireModifier

Après son entrée dans la cellule cible, l’ARN viral est traduit en une polyprotéine par les ribosomes de la cellule hôte. La polyprotéine est clivée en ses composants mentionnés plus haut, pendant et après sa traduction au niveau du réticulum endoplasmique rugueux par une signalase cellulaire et une protéase virale. La protéine structurale C a un rôle important dans la translocation des protéines virales vers le réticulum endoplasmique rugueux. En effet, la protéine de la capside (C) est reliée au précurseur de la protéine M (prM) par un lien hydrophobe qui sert de signal aux protéines virales afin de les diriger vers la membrane du réticulum endoplasmique pour y être internalisé dans sa lumière. Après l’entrée de C-prM dans la lumière du réticulum endoplasmique, le lien hydrophobe est clivé par la protéase virale NS3/2B qui est retrouvée dans le cytoplasme du réticulum endoplasmique. La protéine C, qui est composée de quatre hélices α, arrive à maturité à la suite de ce clivage. Trois des hélices α se placent autour du cœur viral et la quatrième, grâce à des résidus basiques, interagit avec l’ARN viral. À la suite de cet assemblage capside-ARN, il se produit une association entre prM et E pour former un hétérodimère. Par la suite, la capside (C), l’ARN, l’enveloppe (E) et le précurseur de la protéine membranaire (prM) s’assemblent en un complexe pour former les virions.

Sortie du virusModifier

Lors de la sortie du virion, le précurseur prM est clivé par une furine protéase au niveau du trans-Golgi. Le précurseur prM forme donc la protéine M, qui s’insère dans l’enveloppe. Le fragment pr, lui, reste en solution et il est excrété lors de la sortie du virus de la cellule hôte. Après ce clivage, on dit du virion qu’il est à maturité. Le virion se dirige près de la bicouche lipidique de la cellule hôte et sort par bourgeonnement afin d’utiliser cette bicouche comme enveloppe. Le cycle se répète ensuite.

Facteurs de risqueModifier

Le virus de la dengue peut provoquer des symptômes plus sérieux lors d'une deuxième infection. Les anticorps développés lors d'une primo-infection peuvent faciliter l'infection par un autre sérotype du virus de la dengue par la suite. Ce phénomène augmente le nombre de cellules infectées, ainsi que la charge virale. Notamment, le virus infecte alors les cellules porteuse d'un récepteur Fc. Cette charge virale augmentée induit une sécrétion de cytokines plus importante, puis une perméabilité vasculaire accrue. C'est dans ce contexte que survient la dengue hémorragique[12].

VaccinModifier

Le virus de la dengue est le plus meurtrier de tous les virus transmis par des moustiques à travers le monde. Des recherches sont en cours pour essayer de trouver une stratégie qui pourrait éliminer le virus. Par exemple, une recherche récente a permis de démontrer qu’en inhibant la formation des vésicules lipidiques, que le virus de la dengue utilise pour sortir de l’appareil de Golgi, on diminue fortement la réplication de DENV. D’autres recherches tentent de modifier la protéine d’enveloppe E afin d’empêcher l’entrée du virus dans la cellule hôte.

La compagnie Sanofi obtient en 2015 l'approbation des autorités sanitaires mexicaines afin de mettre en marché un vaccin visant les quatre sérotypes du virus[13]. Le vaccin est ensuite mis sur le marché dans d'autres pays, notamment aux Philippines.

En 2018, le vaccin produit par Sanofi est arrêté aux Philippines suite à la mort de plusieurs enfants[14]. Le vaccin ciblant les quatre sérotypes, et ayant un taux d'immunisation partiel pour chacun d'eux, combiné au phénomène de facilitation de l'infection par les anticorps, sont suspectés d'avoir joué un rôle dans les complications observées chez ces enfants[15].

Bien que le vaccin ait été recommandé aux enfants âgés de plus de 9 ans seulement, certains chercheurs mettent en doute le sérieux des études préliminaires en phase clinique, et attribuent les complications du vaccin à une négligence de la part des concepteurs[16].

Les chercheurs veulent cibler d'autres régions du virus, avec lesquelles la facilitation de l'infection n'est pas possible. Le but étant l'obtention d'un vaccin plus sûr, optimisant la quantité d'anticorps neutralisants obtenues après administration, et diminuant le risque que l'hôte produise des anticorps facilitant[17].

Notes et référencesModifier

  1. (en) « Virus Taxonomy: 2018b Release », ICTV, (consulté le 9 juillet 2019).
  2. a et b (en) Izabela A. Rodenhuis-Zybert, Jan Wilschut et Jolanda M. Smit, « Dengue virus life cycle: viral and host factors modulating infectivity », Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 67, no 16,‎ , p. 2773-2786 (PMID 20372965, DOI 10.1007/s00018-010-0357-z, lire en ligne)
  3. a et b « Dengue et dengue sévère », OMS, (consulté le 4 août 2019).
  4. (en) Dennis Normile, « Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner in Disease Control Efforts », Science, vol. 342, no 6157,‎ , p. 415 (PMID 24159024, DOI 10.1126/science.342.6157.415, Bibcode 2013Sci...342..415N, lire en ligne)
  5. a et b (en) Vivek Dhar Dwivedi, Indra Prasad Tripathi, Ramesh Chandra Tripathi, Shiv Bharadwaj et Sarad Kumar Mishra, « Genomics, proteomics and evolution of dengue virus », Briefings in Functional Genomics, vol. 16, no 4,‎ , p. 217-227 (PMID 28073742, DOI 10.1093/bfgp/elw040, lire en ligne)
  6. (en) Leah C. Katzelnick, Judith M. Fonville, Gregory D. Gromowski, Jose Bustos Arriaga, Angela Green, Sarah L. James, Louis Lau, Magelda Montoya, Chunling Wang, Laura A. VanBlargan, Colin A. Russell, Hlaing Myat Thu, Theodore C. Pierson, Philippe Buchy, John G. Aaskov, Jorge L. Muñoz-Jordán, Nikos Vasilakis, Robert V. Gibbons, Robert B. Tesh, Albert D.M.E. Osterhaus, Ron A.M. Fouchier, Anna Durbin, Cameron P. Simmons, Edward C. Holmes, Eva Harris, Stephen S. Whitehead et Derek J. Smith, « Dengue viruses cluster antigenically but not as discrete serotypes », Science, vol. 349, no 6254,‎ , p. 1338-1343 (PMID 26383952, PMCID 4876809, DOI 10.1126/science.aac5017, Bibcode 2015Sci...349.1338K, lire en ligne)
  7. (en) Chantal B. F. Vogels, Claudia Rückert, Sean M. Cavany, T. Alex Perkins, Gregory D. Ebel et Nathan D. Grubaugh, « Arbovirus coinfection and co-transmission: A neglected public health concern? », PLoS Biology, vol. 17, no 1,‎ , article no e3000130 (PMID 30668574, PMCID 6358106, DOI 10.1371/journal.pbio.3000130, lire en ligne)
  8. (en) Samir Bhatt, Peter W. Gething, Oliver J. Brady, Jane P. Messina, Andrew W. Farlow, Catherine L. Moyes, John M. Drake, John S. Brownstein, Anne G. Hoen, Osman Sankoh, Monica F. Myers, Dylan B. George, Thomas Jaenisch, G. R. William Wint, Cameron P. Simmons, Thomas W. Scott, Jeremy J. Farrar et Simon I. Hay, « The global distribution and burden of dengue », Nature, vol. 496, no 7446,‎ , p. 504-507 (PMID 23563266, PMCID 3651993, DOI 10.1038/nature12060, Bibcode 2013Natur.496..504B)
  9. (en) Oliver J. Brady, Peter W. Gething, Samir Bhatt, Jane P. Messina, John S. Brownstein, Anne G. Hoen, Catherine L. Moyes, Andrew W. Farlow, Thomas W. Scott et Simon I. Hay, « Refining the Global Spatial Limits of Dengue Virus Transmission by Evidence-Based Consensus », PLoS Neglected Tropical Diseases, vol. 6, no 8,‎ , e1760 (PMID 22880140, PMCID 3413714, DOI 10.1371/journal.pntd.0001760, lire en ligne)
  10. (en) « First New Dengue Virus Type in 50 Years » Science/AAAS News
  11. Diego E. Alvarez, María F. Lodeiro, Silvio J. Ludueña et Lía I. Pietrasanta, « Long-range RNA-RNA interactions circularize the dengue virus genome », Journal of Virology, vol. 79, no 11,‎ , p. 6631–6643 (ISSN 0022-538X, PMID 15890901, PMCID PMC1112138, DOI 10.1128/JVI.79.11.6631-6643.2005, lire en ligne, consulté le 23 avril 2018)
  12. Maria G. Guzman, Mayling Alvarez et Scott B. Halstead, « Secondary infection as a risk factor for dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome: an historical perspective and role of antibody-dependent enhancement of infection », Archives of Virology, vol. 158, no 7,‎ , p. 1445–1459 (ISSN 1432-8798, PMID 23471635, DOI 10.1007/s00705-013-1645-3, lire en ligne, consulté le 26 mars 2018)
  13. (en) « Sanofi's Dengvaxia gains approval in Mexico as world's first dengue vaccine », sur firstwordpharma.com, (consulté le 10 décembre 2015)
  14. « Vaccination contre la dengue : le fiasco de Sanofi », sur Le Monde.fr (consulté le 26 mars 2018)
  15. Scott B. Halstead, « Dengvaxia sensitizes seronegatives to vaccine enhanced disease regardless of age », Vaccine, vol. 35, no 47,‎ , p. 6355–6358 (ISSN 1873-2518, PMID 29029938, DOI 10.1016/j.vaccine.2017.09.089, lire en ligne, consulté le 26 mars 2018)
  16. Antonio L. Dans, Leonila F. Dans, Mary Ann D. Lansang et Maria Asuncion A. Silvestre, « Controversy and debate on dengue vaccine series-paper 1: review of a licensed dengue vaccine: inappropriate subgroup analyses and selective reporting may cause harm in mass vaccination programs », Journal of Clinical Epidemiology, vol. 95,‎ , p. 137–139 (ISSN 1878-5921, PMID 29180056, DOI 10.1016/j.jclinepi.2017.11.019, lire en ligne, consulté le 26 mars 2018)
  17. Wen-Yang Tsai, Hong-En Lin et Wei-Kung Wang, « Complexity of Human Antibody Response to Dengue Virus: Implication for Vaccine Development », Frontiers in Microbiology, vol. 8,‎ , p. 1372 (ISSN 1664-302X, PMID 28775720, PMCID PMC5517401, DOI 10.3389/fmicb.2017.01372, lire en ligne, consulté le 26 mars 2018)

Voir aussiModifier

Articles connexesModifier

Liens externesModifier

BibliographieModifier

  • (en)Marcello M. Samsa et al. « Dengue Virus Capsid Protein Usurps Lipid Droplets for Viral Paricle Formation » PLoS Pathog. 2009 october
  • (en)Alberto A Amarilla et al. « Genetic diversity of the E Protein of Dengue Type 3 Virus » Journal of General Virology. 2009;6:113
  • (en)Aaron G. Schmidt et al. « Peptide Inhibitors of Dengue-Virus Entry Target a Late-Stage Fusion Intermediate » PLoS Pathog. 2010 April
  • (en)Osmali Osman et al. « Genetic characterization of dengue virus type 1 isolated in Brunei in 2005-2006 » Journal of General Virology 90. 2009
  • (en)Pei-Gang Wang et al. « Efficient Assembly and Secretion of Recombinant Subviral Particles of the Four Dengue Serotypes » PLoS Pathog. 2009 December