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Hexahydrocannabinol

composé chimique

L’hexahydrocannabinol (HHC) est un dérivé hydrogéné du tétrahydrocannabinol.

hexahydrocannabinol
Image illustrative de l’article Hexahydrocannabinol
Image illustrative de l’article Hexahydrocannabinol
Formule topologique et modèle moléculaire boules-bâtonnets de l'hexahydrocannabinol
Identification
Nom UICPA (6aR,10aR)-6,6,9-triméthyl-3-pentyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromèn-1-ol
Synonymes

HHC

No CAS 6692-85-9
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C21H32O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 316,477 6 ± 0,019 6 g/mol
C 79,7 %, H 10,19 %, O 10,11 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Description

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Ce phytocannabinoïde naturel a été identifié comme étant un composant à l'état de trace dans Cannabis sativa[2],[3], mais qui peut également être reproduit synthétiquement en utilisant la technique de l'hydrogénation des extraits de cannabis[4]. Roger Adams a utilisé le THC naturellement présent dans une plante de Cannabis sativa pour synthétiser du HHC en 1947[5]. Depuis, plusieurs groupes de chercheurs ont synthétisé avec succès du HHC en utilisant du citronellal et de l'olivétol[6], ainsi que d'autres composés apparentés[7]. Le HHC n'a fait l'objet que d'une étude en 2015[8], et en 2020, quand le groupe de chercheurs dirigés par C. de Las Heras a découvert 43 cannabinoïdes en analysant un extrait lipidique de graines de Cannabis sativa, l'un d'eux était l'hexahydrocannabinol (9). Le HHC peut être fabriqué à partir du Δ 8 -THC, du Δ 9 -THC, ou du CBD. L'une des particularités du HHC est qu'il n'y a pas de doubles liaisons dans le cycle cyclohexyle comme avec le D8/D9 THC — elles ont été retirées de la structure et le composé a été hydrogéné[9],[10]. Il a été démontré que des analogues structuraux similaires au HHC se lient au récepteur endocannabinoïde 1 et produisent des effets chez les animaux, l'énantiomère 9β-HHC étant beaucoup plus actif que le 9α-HHC[11].

Bien qu'il ait été démontré que le HHC se lie au récepteur CB 1, il se lie avec une affinité plus faible que le THC, ce qui indique généralement qu'il n'est pas aussi psychoactif que le THC. Étant donné que le HHC est naturellement présent dans les plants de cannabis, les humains ont probablement consommé sans le savoir des petites quantités de ce cannabinoïde pendant des siècles.[réf. souhaitée]

Plusieurs analogues du HHC structurellement apparentés se sont avérés être naturellement présents dans le cannabis, notamment le cannabiripsol[12], le 9α-hydroxyhexahydrocannabinol, le 7-oxo-9α-hydroxyhexahydrocannabinol, le 10α-hydroxyhexahydrocannabinol, le 10aR-hydroxyhexahydrocannabinol et le 1′S-hydroxycannabinol[8], 10α-hydroxy-Δ(9,11)-hexahydrocannabinol et 9β,10β-époxyhexahydrocannabinol[13].

Le HHC lui-même a été identifié comme étant un sous-produit de la dégradation du THC, de la même manière que le Cannabinol et le Delta-8-THC peuvent être formés par la plante de cannabis à partir de la dégradation du Delta-9-THC[14],[15].

Des scientifiques ont découvert que le delta-9-THC se métabolise en 11-hydroxy-THC et en alpha,10 alpha-époxy-hexahydrocannabinol, ainsi qu'en 1,2-époxy-hexahydrocannabinol[16]. Mais aussi que le cannabidiol se métabolise dans l'organisme en 9α-hydroxy-HHC et 8-hydroxy-iso-HHC. En présence d'alcool, des analogues méthoxy ou éthoxy tels que 9-méthoxy-HHC, 10-méthoxy-HHC, 9-éthoxy-HHC et 10-éthoxy-HHC peuvent se former[17].

Effets secondaires

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La demi-vie du hhc n'est pas connue, on lui prête la propriété d'augmenter les niveaux de dopamine, de sérotonine et de GABA impliqués dans la régulation de l'humeur, de la mémoire et du sommeil. Cette propriété l'apparenterait à certains benzodiazepines et à de nombreux antidépresseurs dont on connaît les demi-vies qui peuvent être longues voire très longues et singulièrement compliquer leurs sevrages[18].

Les études sont donc et à l'heure actuelle relativement rares et insuffisantes mais elles tendent à devenir plus nombreuses depuis l'interdiction dans plusieurs pays de l'UE. En dehors des aspects légaux, elles incitent à s'abstenir d'en consommer. Parmi les effets secondaires habituellement soupçonnés(dépendance, anxiété, insomnies, chutes-hypotension, altération de plusieurs capacités cognitives, épisodes épileptoïdes, etc.), l'une d'entre elles met en évidence des risques non-négligeables de psychose[19].

Production

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"Le contrôle de la qualité est totalement inadéquat dans la nouvelle industrie émergente du Δ 8 -THC. Les consommateurs américains ingèrent des produits mal étiquetés contenant de nombreux composés qui n’ont jamais fait l’objet de tests toxicologiques. Des cas d'EVALI(lésion pulmonaire associée à l'utilisation du produit par vapotage ou "atteinte respiratoire aigüe") continuent d'être signalés avec un taux de mortalité proche de 2 % (en Californie)"[20].

Interdiction en France

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L'ANSM annonce l'interdiction (production, vente et usage) du HHC et de deux de ses dérivés, le HHC-acétate (HHCO) et «l’hexahydroxycannabiphorol» (HHCP) sur le territoire français à partir du 13 juin 2023[21],[22]. Ces interdictions vont s'étendre à d'autres canabinoïdes synthétiques tels HHCPO, THCP, H4CBD (le H2CBD existe par ailleurs), ainsi que des isomères du delta 9-THC : delta 8-THC et delta 10- THC[23].

Auparavant ces substances n'entraient pas dans le cadre des législations sur le cannabis tout en présentant pour autant des effets similaires[24].

Rapport de 2024 de L'OFCDT[25]

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Extraits relatifs au HHC :

  • Cannabinoïdes hémi-synthétiques : une catégorie de NPS émergente, avec l’hexahydrocannabinol (HHC). L’hexahydrocannabinol (HHC) est un NPS cannabinoïde apparu en France à l’automne 2022. Il appartient à la catégorie des cannabinoïdes hémi-synthétiques. Il est produit de façon endogène par la plante de cannabis à l’état de traces. En réalité, la molécule présente dans les produits commercialisés est issue de synthèse chimique à partir d’autres phytocannabinoïdes comme le THC (isomères delta-8 et delta-9), ou encore à partir de CBD, lui-même extrait de plantes de cannabis « CBD dominant ». Sa diffusion sur le continent européen au début de l’automne 2022 a été très rapide, avec des signalements dans l’Early Warning System dans de nombreux pays de l’UE en l’espace de quelques semaines. Cette diffusion rapide ainsi que son analogie de structure chimique avec le THC ont entraîné le passage à une surveillance intensive en novembre 2022. Au niveau national, le premier cas d’intoxication fut rapporté en octobre 2022, avec une collecte SINTES associée dont l’analyse a permis de confirmer la présence de HHC. L’usager avait rapporté après consommation des effets indésirables similaires à un produit contenant du THC (détente, euphorie, ralentissement psychomoteur, altération de la vision, xérostomie). Le produit collecté se présentait sous forme d’herbe, obtenue en CBD shop. À la suite de ce premier cas, les dispositifs de veille et d’alerte ont reçu et évalué de nombreux cas d’intoxications, d’abus et de dépendance, associés à une variété de présentation du HHC, notamment sous forme comestible. Par ailleurs, certaines collectes ont permis d’objectiver une tromperie car certains produits étaient vendus comme contenant du CBD. Une mise en commun de toutes les données nationales en fin d’année a conduit à la rédaction d’un document technique par l’EMCDDA sur cette molécule, et plus largement sur les cannabinoïdeshémi-synthétiques (EMCDDA et al., 2023[26]). L’HHC et deux de ses dérivés, l’hexahydrocannibiphorol (HHC-P) et l’HHC-acétate (HHC-O) ont été inscrits sur la liste des produits stupéfiants sur décision del’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) en juin 2023[27].

Composés apparentés

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L'hexahydrocannabinol ne doit pas être confondu avec les composés apparentés 9-Nor-9β-hydroxyhexahydrocannabinol (9-Nor-9Beta-HHC) ou 9-Hydroxyhexahydrocannabinol (9-OH-HHC) ou 11-Hydroxyhexahydrocannabinol (11-OH-HHC et 7-OH -HHC), qui ont tous parfois été appelés « HHC »[réf. nécessaire].

  • 7,8-Dihydrocannabinol
  • 11-Hydroxyhexahydrocannabinol
  • Cannabinol
  • Delta-6-Cannabidiol
  • 9-Nor-9β-hydroxyhexahydrocannabinol
  • 9-Hydroxyhexahydrocannabinol
  • HU-243
  • Canbisol
  • Delta-8-THC
  • Delta-10-THC
  • Tétrahydrocannabiphorol
  • THC-O-acétate
  • PHC

Liens externes

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  • L'observatoire français des drogues et des tendances addictives (OFDT) [6]

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ (en) « Phytocannabinoids: a unified critical inventory », Natural Product Reports, vol. 33, no 12,‎ , p. 1357–1392 (PMID 27722705, DOI 10.1039/c6np00074f, S2CID 34267092).
  3. ↑ (en) « GC-MS Metabolite Profile and Identification of Unusual Homologous Cannabinoids in High Potency Cannabis sativa », Planta Medica, vol. 86, no 5,‎ , p. 338–347 (PMID 32053835, DOI 10.1055/a-1110-1045, hdl 2117/188476, S2CID 211113472).
  4. ↑ Brevet US 9694040 Hydrogenation of cannabis oil, délivré le 10 novembre 2016 à Research Grow.
  5. ↑ Brevet US 2419937 Marihuana active compounds, délivré le 6 mai 1947 à Roger Adams.
  6. ↑ (en) « Efficient one-pot synthetic approaches for cannabinoid analogues and their application to biologically interesting (-)-hexahydrocannabinol and (+)-hexahydrocannabinol », Tetrahedron Letters, vol. 49,‎ , p. 3283 (DOI 10.1016/j.tetlet.2008.03.075).
  7. ↑ (en) « Enantioselective Total Synthesis of Potent 9β-11-Hydroxyhexahydrocannabinol », The Journal of Organic Chemistry, vol. 85, no 2,‎ , p. 1291–1297 (PMID 31833372, DOI 10.1021/acs.joc.9b02962, S2CID 209343301).
  8. ↑ a et b (en) « Minor oxygenated cannabinoids from high potency Cannabis sativa L », Phytochemistry, vol. 117,‎ , p. 194–199 (PMID 26093324, PMCID 4883105, DOI 10.1016/j.phytochem.2015.04.007).
  9. ↑ (en) « In vitro metabolism of the equatorial C11-methyl isomer of hexahydrocannabinol in several mammalian species », Drug Metabolism and Disposition, vol. 19, no 3,‎ , p. 714–716 (PMID 1680642, lire en ligne)
  10. ↑ (en) « Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids », Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, vol. 40, no 3,‎ , p. 533–540 (PMID 1806943, DOI 10.1016/0091-3057(91)90359-a, S2CID 25827210).
  11. ↑ (en) « The importance of the orientation of the C9 substituent to cannabinoid activity », Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32, no 7,‎ , p. 1630–1635 (PMID 2738895, DOI 10.1021/jm00127a038).
  12. ↑ (en) « Cannabiripsol: a novel Cannabis constituent », Experientia, vol. 35, no 10,‎ , p. 1278–1279 (PMID 499397, DOI 10.1007/BF01963954, S2CID 19529732)
  13. ↑ (en) « Isolation and Pharmacological Evaluation of Minor Cannabinoids from High-Potency Cannabis sativa », Journal of Natural Products, vol. 78, no 6,‎ , p. 1271–1276 (PMID 26000707, PMCID 4880513, DOI 10.1021/acs.jnatprod.5b00065).
  14. ↑ (en) « Constituents of Cannabis sativa L. IV. Stability of cannabinoids in stored plant material », Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 62, no 10,‎ , p. 1601–1605 (PMID 4752104, DOI 10.1002/jps.2600621005)
  15. ↑ (en) « Stability of tetrahydrocannabinols II », Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 67, no 1,‎ , p. 27–32 (PMID 22740, DOI 10.1002/jps.2600670108).
  16. ↑ (en) « Cytochrome P-450 isozymes involved in the oxidative metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol by liver microsomes of adult female rats », Drug Metabolism and Disposition, vol. 20, no 1,‎ , p. 79–83 (PMID 1347001, lire en ligne).
  17. ↑ (en) « Conversion of Cannabidiol (CBD) into Psychotropic Cannabinoids Including Tetrahydrocannabinol (THC): A Controversy in the Scientific Literature », Toxics, vol. 8, no 2,‎ , p. 41 (PMID 32503116, PMCID 7357058, DOI 10.3390/toxics8020041).
  18. ↑ Demi-vies & sevrage des antidépresseurs[1]
  19. ↑ "Psychose induite par le HHC : une série de cas de maladies psychotiques déclenchées par un cannabinoïde semi-synthétique largement disponible", Publié en ligne par Cambridge University Press: 14 February 2024[2]
  20. ↑ "Geci M, Scialdone M, Tishler J (2023) Le côté obscur du cannabidiol : les implications sociales et cliniques imprévues du Δ 8 -THC synthétique, Cannabis and Cannabinoid Research 8:2, 270-282, DOI : 10.1089. /can.2022.0126 [3]
  21. ↑ « Actualité - L’ANSM classe l’hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants », sur ANSM (consulté le )
  22. ↑ « Cannabis : le HHC sera interdit en France à partir de mardi », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ ANSM Comité Scientifique Permanent PSYCHOTROPES, STUPEFIANTS ET ADDICTIONS (PSA) Formation restreinte EXPERTISE Séance du 21/11/2023
  24. ↑ « Le HHC, nouveau cannabis de synthèse en vente libre, suscite l’inquiétude », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ 2024 de L'Observatoire Français des Drogues et des Tendances addictives(OFDT)
  26. ↑ EMCDA 2023 "Il existe une diversité croissante de produits à base de cannabis disponibles en Europe. Cela est vrai aussi bien pour le marché des drogues illicites que pour les marchés de consommation, où apparaissent des produits contenant de faibles niveaux de THC mais aussi d'autres substances dérivées de la plante de cannabis comme le CBD. Sur le marché des drogues illicites, la disponibilité d’extraits et de produits comestibles très puissants constitue une préoccupation particulière et a été associée à des présentations de toxicité aiguë dans les services d’urgence des hôpitaux. En outre, on craint que certains produits vendus sur le marché illicite comme cannabis naturel puissent être frelatés avec de puissants cannabinoïdes synthétiques. Récemment, le cannabinoïde semi-synthétique hexahydrocannabinol (HHC) a été commercialisé dans certains États membres de l'UE et vendu comme une alternative « légale » au cannabis, ce qui ajoute aux défis réglementaires dans ce domaine" [4]
  27. ↑ in "Le Point SINTES n°9, janvier 2024 à téléchargersur le site [5]

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