MyD88

gène de l'espèce Homo sapiens

La réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MYD88) ou, en anglais myeloid differentiation primary response 88, est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène MYD88[1],[2].

Toll-like receptor pathways revised

Organismes modèlesModifier

Les organismes modèles ont été utilisés dans l'étude de la fonction MYD88. Le gène a été découvert et cloné par Dan Liebermann et Barbara Hoffman chez la souris[3]. Dans cette espèce, il s'agit d'une protéine adaptatrice universelle, utilisée par presque tous les TLR (à l'exception du TLR 3) pour activer le facteur de transcription NF-KB. Mal (également connu sous le nom de TIRAP) est nécessaire pour recruter Myd88 dans les TLR 2 et 4, ensuite MyD88 envoie des signaux via IRAK[4]. Il interagit également sur le plan fonctionnel avec la formation d'amyloïde et le comportement dans un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer[5].

Une lignée de souris à knock-out conditionnelle, appelée Myd88 tm1a (EUCOMM) Wtsi [9],[10] été générée dans le cadre du programme du Consortium de souris knock-out international - un projet de mutagenèse à haut débit destiné à générer et distribuer des modèles animaux de maladie aux scientifiques intéressés[11],[12],[13]. Les animaux mâles et femelles ont été soumis à un criblage phénotypique normalisé afin de déterminer les effets de la délétion[7],[14]. Vingt et un tests ont été effectués sur des animaux mutants homozygotes, révélant une seule anomalie: les mutants mâles présentaient une sensibilité accrue à l'infection bactérienne.

Sa fonctionModifier

Le gène MYD88 fournit des instructions pour la fabrication d’une protéine impliquée dans la signalisation au sein de cellules immunitaires. La protéine MyD88 agit comme un adaptateur, reliant les protéines qui reçoivent des signaux de l'extérieur de la cellule aux protéines qui relayent les signaux à l'intérieur de la cellule. L'orthologue humain MYD88 semble fonctionner de manière similaire aux souris, puisque le phénotype immunologique des cellules humaines déficientes en MYD88 est similaire à celui des cellules de souris déficientes en MyD88. Cependant, les preuves disponibles suggèrent que MYD88 est indispensable pour la résistance humaine aux infections virales courantes et à toutes les infections bactériennes pyogènes, à l'exception de quelques-unes, démontrant ainsi une différence majeure entre les réponses immunitaires de la souris et celles de l'homme[15]. Des mutations dans MYD88 en position 265, conduisant à un changement de la leucine en proline, ont été identifiées dans de nombreux lymphomes humains, notamment le sous-type ABC de lymphome diffus à grandes cellules B[16] et la macroglobulinémie de Waldenström[17].

Les interactionsModifier

Il a été démontré que Myd88 interagissait avec:

Polymorphismes géniquesModifier

Divers polymorphismes mononucléotidiques (SNP) du MyD88 ont été identifiés et, pour certains d'entre eux, une association avec la susceptibilité à diverses maladies infectieuses[28] et à certaines maladies auto-immunes telles que la colite ulcéreuse a été trouvée[29].

RéférencesModifier

  1. « Entrez Gene: MYD88 Myeloid differentiation primary response gene (88) »
  2. « The cloning and characterization of human MyD88: a member of an IL-1 receptor related family », FEBS Letters, vol. 402, no 1,‎ , p. 81–4 (PMID 9013863, DOI 10.1016/S0014-5793(96)01506-2)
  3. « Nucleotide sequence and expression of a cDNA encoding MyD88, a novel myeloid differentiation primary response gene induced by IL6 », Oncogene, vol. 5, no 7,‎ , p. 1095–7 (PMID 2374694)
  4. « Toll-like receptors are key participants in innate immune responses », Biological Research, vol. 40, no 2,‎ , p. 97–112 (PMID 18064347, DOI 10.4067/S0716-97602007000200001)
  5. « MyD88 deficiency ameliorates β-amyloidosis in an animal model of Alzheimer's disease », The American Journal of Pathology, vol. 179, no 3,‎ , p. 1095–103 (PMID 21763676, PMCID 3157279, DOI 10.1016/j.ajpath.2011.05.045)
  6. « Salmonella infection data for Myd88 », Wellcome Trust Sanger Institute
  7. a et b Gerdin AK, « The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice », Acta Ophthalmologica, vol. 88,‎ , p. 925–7 (DOI 10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x)
  8. Souris , portail de ressources , Wellcome Trust Sanger Institute.
  9. « International Knockout Mouse Consortium »
  10. « Mouse Genome Informatics »
  11. « A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function », Nature, vol. 474, no 7351,‎ , p. 337–42 (PMID 21677750, PMCID 3572410, DOI 10.1038/nature10163)
  12. « Mouse library set to be knockout », Nature, vol. 474, no 7351,‎ , p. 262–3 (PMID 21677718, DOI 10.1038/474262a)
  13. « A mouse for all reasons », Cell, vol. 128, no 1,‎ , p. 9–13 (PMID 17218247, DOI 10.1016/j.cell.2006.12.018)
  14. « The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism », Genome Biology, vol. 12, no 6,‎ , p. 224 (PMID 21722353, PMCID 3218837, DOI 10.1186/gb-2011-12-6-224)
  15. « Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency », Science, vol. 321, no 5889,‎ , p. 691–6 (PMID 18669862, PMCID 2688396, DOI 10.1126/science.1158298)
  16. « Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma », Nature, vol. 470, no 7332,‎ , p. 115–9 (PMID 21179087, PMCID 5024568, DOI 10.1038/nature09671)
  17. « MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström's macroglobulinemia », N. Engl. J. Med., vol. 367, no 9,‎ , p. 826–33 (PMID 22931316, DOI 10.1056/NEJMoa1200710)
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  23. Burns K, Clatworthy J, Martin L, Martinon F, Plumpton C, Maschera B, Lewis A, Ray K, Tschopp J, Volpe F, « Tollip, a new component of the IL-1RI pathway, links IRAK to the IL-1 receptor », Nature Cell Biology, vol. 2, no 6,‎ , p. 346–51 (PMID 10854325, DOI 10.1038/35014038)
  24. Jefferies C, Bowie A, Brady G, Cooke EL, Li X, O'Neill LA, « Transactivation by the p65 subunit of NF-kappaB in response to interleukin-1 (IL-1) involves MyD88, IL-1 receptor-associated kinase 1, TRAF-6, and Rac1 », Molecular and Cellular Biology, vol. 21, no 14,‎ , p. 4544–52 (PMID 11416133, PMCID 87113, DOI 10.1128/MCB.21.14.4544-4552.2001)
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  27. Rhee SH, Hwang D, « Murine TOLL-like receptor 4 confers lipopolysaccharide responsiveness as determined by activation of NF kappa B and expression of the inducible cyclooxygenase », The Journal of Biological Chemistry, vol. 275, no 44,‎ , p. 34035–40 (PMID 10952994, DOI 10.1074/jbc.M007386200)
  28. « Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility », Nature Immunology, vol. 13, no 6,‎ , p. 535–42 (PMID 22610250, DOI 10.1038/ni.2284, lire en ligne)
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