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Maladie d'Alzheimer

maladie neurodégénérative
Maladie d'Alzheimer
Description de cette image, également commentée ci-après
Comparaison d'un cerveau normal âgé (gauche) et du cerveau d'un patient atteint d'une maladie d'Alzheimer (droite).
Spécialité NeurologieVoir et modifier les données sur Wikidata
Symptôme Perte de mémoire qui perturbe la vie quotidienne (d), désorientation dans le temps et dans l’espace (d), difficulté à planifier ou à résoudre des problèmes (d), difficulté à exécuter les tâches familières à la maison, au travail ou durant les loisirs (d), difficultés à interpréter les images et évaluer les distances (d), altération du jugement (d), désengagement du travail ou des activités sociales (d), problèmes d'expression orale ou écrite (d), changements d'humeur et de la personnalité (d) et objets égarés et perte de la capacité à reconstituer un parcours (d)Voir et modifier les données sur Wikidata
CISP-2 P70Voir et modifier les données sur Wikidata
CIM-10 G30, F00
CIM-9 331.0, 290.1
OMIM 104300
DiseasesDB 490
MedlinePlus 000760
eMedicine 1134817Voir et modifier les données sur Wikidata
eMedicine neuro/13 
MeSH D000544
GeneReviews alzheimer

Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale

La maladie d'Alzheimer (en allemand [alʦhaɪ̯mɐ]) est une maladie neurodégénérative (perte progressive de neurones) incurable du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. C'est la cause la plus fréquente de démence chez l'être humain. Elle fut initialement décrite par le médecin allemand Alois Alzheimer en 1906[1].

Le premier symptôme est souvent des pertes de souvenirs (amnésie), se manifestant initialement par des distractions mineures, qui s'accentuent avec la progression de la maladie. C'est d'abord la mémoire à court terme qui est affectée. Les souvenirs plus anciens sont cependant relativement préservés. L'atteinte neurologique s'étend par la suite aux cortex associatifs frontaux et temporo-pariétaux, se traduisant par des troubles cognitifs plus sévères (confusions, irritabilité, agressivité, troubles de l'humeur et des émotions, des fonctions exécutives et du langage) et la perte de la mémoire à long terme. La destruction des neurones se poursuit jusqu'à la perte des fonctions autonomes et la mort[2].

Deux types de lésions du tissu nerveux caractérisent la maladie d'Alzheimer : les plaques séniles (ou dépôts amyloïdes) et la dégénérescence neurofibrillaire. Les constituants de ces lésions sont respectivement le peptide amyloïde (ou Aß) et la protéine Tau. Les causes responsables de l'agrégation de ces protéines en dépôts amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire sont encore inconnues, mais des facteurs génétiques et environnementaux contribueraient à leur apparition. Le premier facteur de risque est l'âge mais il existe également des facteurs de risque génétiques (formes familiales (<1 %) avec mutations sur le gène du précurseur du peptide amyloïde ou sur les gènes de protéines (présénilines) impliquées dans sa genèse), des facteurs de risque cardio-vasculaires ou encore l'intoxication par certains métaux lourds ou médicaments.

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer repose essentiellement sur l'interrogatoire, des tests neuropsychologiques et sur la mise en évidence d'une atrophie corticale qui touche d'abord le lobe temporal interne et notamment l'hippocampe, régions importantes pour la mémoire. Les premiers signes de la maladie d'Alzheimer sont souvent confondus avec les aspects normaux de la sénescence, une dépression, un stress ou d'autres pathologies neurologiques comme la démence vasculaire. Elle fut ainsi sous-diagnostiquée jusque dans les années 1960. Le diagnostic s'est amélioré avec des tests biologiques dans le liquide céphalo-rachidien (dosage des protéines Tau et du peptide amyloïde) et la neuroimagerie (IRM, TEP...). La vitesse et l'évolution de la maladie varient selon l'individu, ce qui rend difficile tout pronostic, notamment d'espérance de vie (de 3 à 8 ans selon l'âge du patient au moment du diagnostic[3],[4]).

Aucun traitement ne peut actuellement guérir de cette maladie. Les traitements visent à limiter la progression de la maladie. Les soins proposés sont principalement d'ordre palliatif. La stimulation cognitive, l'exercice physique et un régime alimentaire équilibré pourraient retarder l'apparition de troubles cognitifs chez les personnes âgées[5]. Parce que la maladie d'Alzheimer est dégénérative, le patient s'appuie sur les autres pour l'aider. Le rôle de l'aidant principal est primordial[6],[7],[8],[9].

En 2015, il y a approximativement 48 millions de personnes dans le monde atteint de la maladie d'Alzheimer[10]. Le plus souvent la maladie débute chez les personnes au-dessus de 65 ans ; seuls 4 % à 5 % des cas d'Alzheimer précoce commencent avant cet âge[11]. Environ 6 % des personnes de 65 ans et plus sont touchés, mais ces chiffres diffèrent en fonction des pays. En 2010, la démence causée par la maladie a provoqué environ 486 000 morts[12]. Dans les pays développés, c'est l'une des pathologies les plus coûteuses pour la société[13],[14].

Face à la prévalence de la maladie, des efforts de recherche médicale visent un médicament capable de stopper le processus neurodégénératif. Les pistes principales sont de s'attaquer aux plaques amyloïdes qui se forment entre les neurones durant la maladie, et aux agrégats de protéines tau formant les dégénérescences neurofibrillaires à l'intérieur des neurones[15].

Sommaire

Stades d'évolutionModifier

La maladie évolue en quatre étapes, avec une progression caractéristique de troubles cognitifs.

Pré-démentielModifier

 
La progression de la maladie d'Alzheimer. La mort neuronale et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires et des plaques de bêta-amyloïde.

Les premiers symptômes sont souvent confondus avec les effets normaux du vieillissement ou du stress[16] mais des tests neuropsychologiques poussés peuvent révéler des problèmes cognitifs légers jusqu'à huit ans avant que la personne ne remplisse les critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer[17]. Ce sont d'abord les activités complexes de la vie quotidienne qui sont affectées[18]. Le déficit le plus notable est la perte de mémoire des faits récemment appris et une difficulté à acquérir de nouvelles informations[17],[19]. Des problèmes plus subtils au niveau des fonctions exécutives comme l'attention, la planification, la flexibilité et l'abstraction ou encore des défauts de mémoire sémantique (mémoire du sens des mots et des concepts) sont également évocateurs des stades précoces de la maladie d'Alzheimer[17]. Une apathie peut être observée dès ce stade et reste le symptôme le plus persistant à travers l'évolution de la maladie[20].

Cette caractéristique préclinique de la maladie est également appelée trouble cognitif léger[19]. Cependant, le fait qu'il corresponde avec certitude au premier stade de la maladie d'Alzheimer reste controversé[21].

LégerModifier

Chez les personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer, l'évolution des symptômes participe à la confirmation du diagnostic, notamment avec l’aggravation des troubles de la mémoire, des difficultés d'apprentissage et le besoin d'aide dans l'accomplissement des tâches de la vie quotidienne. Chez certains malades, des symptômes autres que mémoriels apparaissent au premier plan et révèlent la maladie : troubles du langage, des fonctions exécutives, de l'identification (agnosie) ou encore d'exécution des mouvements (apraxie)[22].

Les formes de mémoire à long termeModifier

La maladie d'Alzheimer n'affecte pas de façon égale toutes les formes de mémoire. En effet, étant contrôlées par des structures cérébrales différentes, elles ne sont pas détériorées à la même vitesse par la maladie.

L'atteinte de la mémoire épisodique (création et gestion des souvenirs de la vie de la personne) est le trouble le plus précoce et le plus marqué dans la maladie d'Alzheimer, notamment avec des difficultés lors des étapes d'encodage, de stockage, de récupération des informations. Ces troubles peuvent être évalués avec le test de Gröber et Buschke[23].

La mémoire sémantique (les faits appris, comme « Rome est la capitale de l'Italie ») et la mémoire implicite (mémoire des gestes, comme faire du vélo) sont moins affectées au stade léger[24],[25].

Le langageModifier

Les problèmes de langage (aphasie) sont caractérisés pour l'essentiel à ce stade par un « manque du mot » (ou aphasie léthologique), à l'origine d'un appauvrissement du vocabulaire et de la fluidité du discours ainsi que de l'expression orale et écrite[22],[26]. À ce stade, la personne touchée par la maladie d'Alzheimer est cependant toujours capable de communiquer des idées simples de manière adéquate[22],[26],[27].

La motricitéModifier

De même, bien que la personne reste capable de réaliser des tâches motrices fines, comme l'écriture, le dessin ou l'habillage, certaines difficultés apparaissent dans la coordination et la planification des mouvements (apraxie) mais sont rarement remarquées[22]. Au stade léger de la maladie, la personne reste indépendante lors des tâches courantes, mais va requérir de l'assistance ou de la supervision pour les activités complexes[22].

ModéréModifier

La détérioration progressive des différentes fonctions cognitives conduit finalement à la perte d'indépendance : lorsque le sujet n'est plus capable de réaliser seul les activités les plus courantes[22]. Les difficultés du langage deviennent évidentes lorsque l'incapacité à se rappeler le vocabulaire (aphasie léthologique) conduit le patient à effectuer des substitutions incorrectes de mots (paraphasie) de plus en plus fréquentes. Les capacités de lecture et d'écriture se perdent progressivement[22],[27]. Avec la progression de la maladie, les séquences motrices complexes deviennent moins coordonnées, ce qui augmente les risques de chutes[22]. Durant ce stade, les problèmes de mémoire s'aggravent et la personne peut commencer à ne plus reconnaître ses proches[22]. La mémoire à long terme, jusque-là épargnée, commence à se détériorer[22].

Les changements comportementaux et neuropsychiatriques deviennent prévalents. Les manifestations classiques sont des errements, de l'irritabilité et une labilité émotionnelle qui conduit à des pleurs, des poussées d'agressivité soudaines ou de la résistance irrationnelle au soin[22]. Des périodes de grande confusion ont tendance à apparaître, notamment au coucher du soleil (la luminosité influant sur le caractère)[28]. Environ 30 % des patients Alzheimer développent des symptômes délirants et notamment des délires de changements d'identité[22]. Les patients perdent également la conscience de leur maladie et des limitations qu'elle entraîne (anosognosie)[22]. Enfin, ils peuvent souffrir d'incontinence urinaire[22]. Ces différents symptômes peuvent créer un stress important chez les proches et l'aide soignant, stress qui peut être réduit en passant d'un soin à domicile au placement en maison de soin spécialisée[22],[29].

AvancéModifier

Durant la phase finale de la maladie d'Alzheimer, le patient est complètement dépendant du personnel de soin[22]. Le langage est réduit à quelques phrases simples ou même seulement des mots, ce qui conduit finalement à une perte complète de la parole[22],[27]. Malgré cette perte des capacités verbales, les personnes perçoivent encore les émotions de leur vis-à-vis et sont capables d'y répondre par des signes émotionnels[22]. Une certaine agressivité peut encore être présente, mais le plus souvent les conséquences de la maladie sont une extrême apathie couplée à un état de fatigue constant[22].

Les patients les plus avancés ne sont plus capables d'effectuer la moindre tâche motrice sans assistance[22]. La musculature et la mobilité sont détériorées au point que le patient reste alité et ne peut plus se nourrir seul[22]. La maladie d'Alzheimer est une maladie terminale, mais la cause de la mort est souvent due à un facteur externe, comme une infection, des escarres ou une pneumonie, plutôt que la maladie elle-même[22].

Mécanismes pathologiquesModifier

Lors de la maladie d'Alzheimer, le cerveau est victime d'un double processus de dégénérescence et d’inflammation. Au niveau cellulaire, il est atteint par deux types de lésions, chacune causée par une accumulation de protéines qui entraîne un dysfonctionnement des neurones :

Les progressions différentes de ces deux types de lésion participent à une lésion plus globale du cerveau générant une atrophie de certaines parties du cortex.

Atrophie corticaleModifier

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par une perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et certaines régions subcorticales. Cette perte anormale entraine une atrophie des régions affectées, incluant le lobe temporal, pariétal et une partie du cortex frontal et du gyrus cingulaire[30]. Le cerveau peut ainsi perdre 8 à 10 % de son poids tous les dix ans, contre 2 % chez un sujet sain. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).

Les études utilisant l'IRM et le PET scan ont documenté une réduction de certaines régions spécifiques chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer lorsqu'elles progressent d'un trouble cognitif léger vers une maladie d'Alzheimer, en comparaison des images de sujets sains âgés[31],[32].

Effets des lésions selon la localisationModifier

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Selon les endroits touchés par les lésions causées par la démence d'Alzheimer, les résultats seront différents :

Plaque amyloïdeModifier

Article détaillé : plaque amyloïde.
 
Des plaques séniles dans une coupe microscopique de cerveau.

OrigineModifier

Les plaques amyloïdes correspondent à l'accumulation extracellulaire d’un peptide appelé « β-amyloïde » ou « peptide Aβ42 » (42, parce que constituée de 42 acides aminés). Cette protéine est une forme clivée anormale d'une glycoprotéine membranaire appelée « protéine précurseur de la protéine β-amyloïde » (ou APP pour Amyloïd Protein Precursor). C'est une enzyme, la β-secretase, qui provoque, pour des raisons encore mal comprises, le clivage anormal de la protéine APP. En temps normal cette protéine de la membrane des neurones est clivée par des secretases en peptide P3 non toxique.

Le peptide Aβ42 est un peptide insoluble qui ne peut être dégradé efficacement par les cellules environnantes. Il s'accumule dans le milieu extracellulaire, formant des plaques séniles qui compriment les neurones. Le peptide β-amyloïde est donc une protéine neurotoxique.

Localisation et progressionModifier

Les plaques amyloïdes sont principalement localisées dans le néocortex et l'hippocampe. Au niveau du Lobe pariétal, une région associative impliquée dans les circuits de la mémoire, les plaques amyloïde et l'accumulation du peptide Abeta corrèlent significativement avec les symptômes cognitifs de la maladie d'Alzheimer[33],[34].

Mécanismes pathologiquesModifier

La présence de plaques amyloïdes entraîne un dysfonctionnement des neurones environnants, puis la mort neuronale par apoptose ou par nécrose.

Les plaques séniles libèrent de l'eau oxygénée (H2O2), et entraînent un stress oxydant sur les neurones environnants. En présence d'un ion métallique (tels que le cuivre et le fer, tous deux présents dans le cerveau), des radicaux libres (OH°, hydroxyles) sont produits (par la réaction de Fenton). Ces radicaux libres vont arracher un atome d'hydrogène à la membrane du neurone (composée de molécules carbonées présentant de nombreux atomes d'hydrogène). La membrane « trouée » va donc laisser pénétrer d'autres radicaux libres qui s'attaqueront à l'ADN du neurone, entraînant la destruction des fonctions de la cellule privée d'information génétique. La membrane étant abîmée par les radicaux libres, les ions calcium et des fragments ß-amyloïdes vont également pénétrer dans la cellule et activer les phosphokinases à calcium (PKC) dont le rôle est d'éliminer la membrane neuronale abîmée. La PKC suractivée va éliminer des portions de membrane saines et accélérer le processus de destruction. Les radicaux libres et les fragments d'Aß42 vont ainsi pénétrer en surnombre dans le corps du neurone, affecter son fonctionnement et contribuer à l'apoptose.

D'autre part, le stress oxydatif provoque une réaction inflammatoire par le recrutement de la microglie qui va accélérer la destruction des neurones.

CausesModifier

L'apparition de plaque amyloïde peut être due au vieillissement normal. L'accumulation anormale sous-jacente à la maladie d'Alzheimer reste cependant inexpliquée. La responsabilité de toxiques est suspectée, tels que le mercure lorsqu'il est accumulé dans le cerveau sous sa forme ionisée divalente pro-oxydante et à forte affinité pour les groupements soufrés thiols[précision nécessaire].

Dégénérescences neurofibrillairesModifier

 
Les dix stades de la pathologie tau[35],[36] (animation).
 
Animation présentant les 10 stades caractéristiques d'atteinte.
 
Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade.

La protéine Tau est une macromolécule essentielle à la stabilité de la tubuline, protéine constituant majoritairement l'assemblage des microtubules qui forment le cytosquelette des axones. Les protéines tau se positionnent perpendiculairement à l'axone et assurent la rigidité des microtubules et le bon transport axonal.

Normalement, des protéines Tau se détachent périodiquement des microtubules, mais sont remplacées et rapidement dégradées chez le sujet sain. La maladie d'Alzheimer est caractérisée par des protéines Tau se détachant des microtubules et restant dans le milieu intracellulaire. Elles ne sont pas toutes dégradées et vont donc s'agréger. C'est cela qui va former les neurofibrilles. Trop de neurofibrilles bloquent le fonctionnement du neurone car elles ne permettent pas le transport axonal nécessaire à son activité. Les neurofibrilles compriment le neurone et provoquent une mort neuronale par apoptose.

L'accumulation des protéines Tau et l'enchevêtrement neurofibrillaire corrèlent avec l'apparition de manifestations cognitives tels que la sévérité des symptômes de démences[33].

Il existe plusieurs explications au détachement des protéines Tau, la principale reposant sur un problème de phosphorylation. La protéine tau possède 85 sites potentiels de phosphorylation. Lorsqu'elle est peu phosphorylée, elle va favoriser la polymérisation des dimères de tubuline en microtubules. À l'inverse, quand elle est très phosphorylée, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Dans la maladie d'Alzheimer, les protéines tau seraient hyperphosphorylées. Elles se détachent, s'agrègent en paires de filaments appariées en hélice pour former des neurofibrilles. La cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue. Une hypothèse avance que les radicaux libres, dus à la présence de plaques amyloïdes, détériorent la paroi membranaire des axones et laissent ainsi pénétrer des ions calcium qui vont sur-activer des kinases et conduire à la phosphorylation des protéines tau. Ces protéines vont donc être hyperphosphorylées et changées de conformation.

Les coupures protéolytiques des protéines tau, qui sembleraient intervenir de façon précoce, seraient un événement concomitant à l'hyperphosphorylation de ces protéines[précision nécessaire].

Comme pour toutes les protéines, il existe un gène qui code la protéine Tau. Suite à un épissage alternatif, il n'y a pas une protéine Tau dans le cerveau mais six isoformes qui différent entre autres par le nombre de domaines répétés (R) de liaison aux microtubules (trois ou quatre). Il existe trois formes à trois motifs R et trois à quatre motifs R. Les protéines tau qui possèdent trois motifs R ont une fixation moins importante que les protéines qui proviennent des allèles à quatre motifs[37].

CausesModifier

Article détaillé : Causes de la maladie d'Alzheimer.

DiagnosticModifier

La maladie d'Alzheimer ne peut pas être diagnostiquée avec certitude. Seule l'autopsie, après le décès du patient, permet de confirmer avec certitude le diagnostic de maladie d'Alzheimer, grâce à un examen anatomo-pathologique du cerveau. Le recours à des biopsies de tissu cérébral est dangereux et s'avère peu utile. Le diagnostic de maladie d'Alzheimer est néanmoins donné lorsqu'un diagnostic clinique de démence est établi et que les examens complémentaires éliminent l'ensemble des autres diagnostics possibles (diagnostic par défaut)[réf. nécessaire].

Il faut noter d'autre part que des examens cérébraux post mortem peuvent attester d’un stade avancé de la maladie d'Alzheimer, sans que les malades n'aient présenté de signes cliniques de type altération cognitive. Ces observations ont entrainé le développement du concept de réserve cognitive (en), qui influe sur le profil d'évolution des signes cliniques : absence de signes au début de la maladie puis accélération rapide passé un « seuil » pour les personnes dotées d'une forte réserve[38].

Diagnostic cliniqueModifier

DépistageModifier

Actuellement, il n'est pas recommandé de recourir au dépistage de la maladie, c'est-à-dire à la recherche de la maladie chez des personnes qui n'ont aucun symptôme[39]. En effet, en l'absence de traitement curatif, cette stratégie n'est pas pertinente au plan de la santé publique. Par contre, il est recommandé de reconnaître la maladie chez des personnes qui ont des symptômes ou des signes évocateurs. Il est alors question de détection et de diagnostic.

Signes précurseursModifier

On peut retrouver des signes précurseurs de la maladie d'Alzheimer jusqu'à 12 ans avant le diagnostic[40].

La maladie d'Alzheimer débute habituellement par des troubles de la mémoire. Certains patients remarquent que leur mémoire fonctionne moins bien qu'autrefois et consultent leur médecin pour cela. Chez d'autres patients, l'entourage plus que le patient lui-même remarque ses difficultés de mémoire. Les symptômes liés à la mémoire (plainte mnésique) ne sont cependant pas spécifiques de la maladie d'Alzheimer (voir diagnostics différentiels).

La maladie peut aussi se manifester par d'autres symptômes comme une dépression, une perte d'indépendance fonctionnelle (nécessité d'une aide humaine dans les gestes de la vie quotidienne), des chutes répétées, une diminution de l'orientation spatiale[41],[42],[43], un amaigrissement ou encore des troubles du comportement. À un stade plus évolué, d'autres troubles cognitifs apparaissent progressivement : altérations du langage, des gestes, de la motricité et de la communication. L'ensemble de ces symptômes ne sont pas spécifique d'un Alzheimer mais conduisent le patient à consulter un médecin qui le guidera le cas échéant vers un diagnostic en centre spécialisé.

Ce diagnostic est posé en deux étapes :

  • rechercher l'existence d'un syndrome démentiel par un médecin pas forcément spécialisé ;
  • rechercher la cause de ce syndrome démentiel.

Pour poser le diagnostic de démence, il est nécessaire de conduire une évaluation détaillée des fonctions cognitives qui est habituellement réalisée par un psychologue spécialisé en neuropsychologie.

Démence et maladie d'AlzheimerModifier

Le terme démence signifie que les troubles cognitifs de la personne ont un retentissement dans son autonomie au quotidien[44]. La démence regroupe un ensemble de pathologies dont la maladie d'Alzheimer qui en est la forme la plus emblématique et la plus fréquente.

Critères de démenceModifier

Les critères de démence du DSM-IV reposent sur l'installation de troubles intellectuels portant de manière partielle ou complète sur :

  • la mémoire : amnésie des faits récents puis anciens ;
  • des troubles des fonctions exécutives : faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite ;
  • une aphasie : perturbation du langage (manque du mot) ;
  • une apraxie : altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes (difficulté à s'habiller) ;
  • une agnosie : impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes.

Ces troubles ont un retentissement socio-professionnel. Leur évolution se fait de manière progressive et irréversible (déclin continu, etc.). Enfin, ces signes ne peuvent être expliqués par d'autres causes : ni organique (tumorale, infectieuse, toxique), ni psychique (dépression, schizophrénie), et en dehors d'une confusion aiguë.

Outils d'évaluation cliniquesModifier

Le diagnostic de maladie d'Alzheimer nécessite l'évaluation de plusieurs fonctions cognitives. Certaines perturbations sont en faveur du diagnostic.

Tests de diagnostic précoce réalisables par un médecinModifier
  • Le MMSE (Mini Mental State Evaluation, ou Test de Folstein), est le test le plus répandu et celui recommandé par la Haute Autorité de santé[44]. Il comporte 18 questions ou tâches et il est réalisable en 15 minutes environ. Il fournit un score variant de 0 à 30 points : un score inférieur à 24 sur 30 est suspect de démence ; un score de 28 ou plus est normal. Ce résultat doit cependant être interprété selon le niveau éducatif du patient car un haut niveau peut améliorer le score et donc fausser le test (quel est son dernier diplôme obtenu, quel est son (ancienne) activité professionnelle). Il faudra s'assurer de l'absence de confusion avant sa réalisation. Il est recommandé de ne pas faire ce test dès l'arrivée des patients dans le service mais à distance de quelques jours [réf. nécessaire].
  • Le test Codex[45] : ce test réalisable en 3 minutes combine une épreuve de mémoire et un test de l'horloge : ces éléments forment un arbre de décision complété pour certains patients par des questions sur l'orientation spatiale. Il est redondant avec certains autres tests (réalisés en routine en gériatrie hospitalière) mais il est plus rapide et particulièrement adapté à la médecine de ville.
  • Le « test de l'horloge »[46] : il consiste à faire dessiner à la personne le cadran d'une montre. On demande au patient d'indiquer une heure choisie par l'examinateur. Par exemple, mettez une petite aiguille et une grande aiguille pour indiquer cinq heures moins le quart. Il est réalisable en 2 minutes environ.
  • Le « test des 5 mots » de Dubois[47] : ce test évalue la mémoire en distinguant les processus d'encodage et de rappel.
  • D'autres tests peuvent également être réalisés en pratique courante : le MoCA[48], les fluences verbales…
Outils d'évaluation cognitive en milieu spécialisé réalisés par un neuropsychologueModifier

Outre les tests précédents, on peut citer :

  • le test de Gröber et Buschke pour explorer la mémoire[49] ;
  • le test Trail Making Test[50], pour explorer les fonctions exécutives et l'attention [réf. nécessaire] ;
  • le test de Stroop pour explorer l'attention[51] ;
  • les tests de dénomination, pour explorer le langage [réf. nécessaire] ;
  • la copie de figures complexes (ex. : la figure complexe de Rey)[réf. nécessaire].

Examens complémentairesModifier

Le diagnostic de démence est essentiellement clinique. Des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'éliminer des causes curables.

Les examens biologiques recommandés sont[44] : dosage de la thyréostimuline hypophysaire (TSH), un hémogramme, une CRP, une natrémie, une calcémie, une glycémie, une albuminémie et un bilan rénal (créatinine et sa clairance). Les examens biologiques à réaliser en fonction du contexte sont : vitamine B12, folates, bilan hépatique (transaminases, gamma GT), sérologie syphilitique, VIH ou maladie de Lyme.

L'imagerie cérébrale est systématique :

  • L'IRM est l'examen d'imagerie de choix pour le diagnostic étiologique des démences. Dans la maladie d'Alzheimer, elle peut montrer une atrophie corticale (on recherchera surtout une atrophie hippocampique en coupe coronale séquence T1), cependant l'atrophie corticale ou sous-corticale n'est pas spécifique de la maladie d'Alzheimer. Cet examen permet aussi d'éliminer notamment d'autres causes : tumeurs, accident vasculaire cérébral, hématome intra-cérébral ou sous-dural, encéphalopathie éthylique. Des indices sont cependant en cours d'évaluation pour tenter de faire un diagnostic précoce (dont la diminution de la taille de l'hippocampe). Cependant, cet examen est peu accessible, son coût est élevé et son délai d'attente est long.
  • Le scanner cérébral est réalisé si l'IRM est contre-indiquée ou n'est pas réalisable. Son coût est faible et son délai d'attente est court. Il est moins précis que l'IRM, mais permet d'éliminer les causes curables sus-mentionnées.

D'autres examens sont réalisés dans certaines circonstances seulement :

  • le dosage dans le liquide céphalo-rachidien de la protéine tau, des protéines tau phosphorylées et du peptide amyloïde bêta de 42 acides aminés sont réalisés après une ponction lombaire. Ces dosages ne sont pas réalisés en pratique courante car ils sont pratiqués lorsque le diagnostic étiologique de la démence est incertain. Ils sont réalisés dans certains centres hospitaliers spécialisés ;
  • la tomographie à émission de positons ou TEP est un examen permettant l'analyse de certains traceurs radioactifs injectés dans l'organisme qui sont des marqueurs de la perfusion ou du métabolisme. On note une diminution assez nette du métabolisme de plusieurs parties du cerveau (lobe temporal, pariétal et postérieur) avec une bonne sensibilité et spécificité [réf. nécessaire]. La diminution de l'activité de l'hippocampe serait un indice prometteur. Cet examen n'est pas réalisé de façon courante. Il est utilisé lorsque le diagnostic étiologique de la démence est incertain, malgré l'évaluation clinique et l'IRM. La TEP peut aussi être utilisée avec des traceurs qui se lient aux plaques amyloides (PIB). Ce type d'examen est réalisé dans le cadre de protocoles de recherche ;
  • la tomographie à émission monophotonique (TEMP) utilise aussi des marqueurs de perfusion ou du métabolisme cérébral. Cette imagerie fonctionnelle est utile pour le diagnostic étiologique des démences, lorsque les données cliniques ou d'imagerie IRM ne suffisent pas à poser le diagnostic. En particulier, la TEMP est utile pour identifier les démences fronto-temporales. La TEMP peut aussi être réalisée avec des traceurs du système dopaminergique : c'est le Dat-scan, un autre examen d'imagerie isotopique utile pour différencier la maladie d'Alzheimer de la démence à corps de Lewy, une autre démence dégénérative. Dans cette maladie, il y a une hypofixation du traceur au niveau du striatum (zone de fixation normale pour cet examen). La Dat-scan utilise un traceur fixant spécifiquement les transporteurs de la dopamine marquée à l'iode 123.

Diagnostics différentielsModifier

On peut évoquer le diagnostic de maladie d'Alzheimer devant beaucoup de situations différentes. Néanmoins de nombreuses autres pathologies ou conditions peuvent expliquer certains symptômes et doivent être écartées avant d'établir de manière certaine le diagnostic de maladie d'Alzheimer.

Une fois le diagnostic de démence posé, une évaluation cognitive globale, fonctionnelle, thymique et comportementale en centre mémoire spécialisé va permettre de poser le diagnostic étiologique de la démence[52] :

Facteurs de risqueModifier

Le premier facteur de risque reste avant tout l'âge (supérieur à 65 ans), ce qui fait de la maladie d'Alzheimer une maladie du vieillissement. Dans les formes non familiales, le principal facteur génétique est l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E, surtout s'il est présent à l'état homozygote[53]. Cependant, l'utilisation du génotypage dans la pratique courante ou le dépistage n'est pas recommandé à ce jour du fait de l'absence de prise en charge spécifique. Voir génétique. La petite taille, surtout chez les hommes, semble corrélée à un risque plus élevé de contracter la maladie[54],[55].

Facteurs de risque cardiovasculairesModifier

Les maladies cardiovasculaires relativement précoces (à partir du milieu de vie)[56],[57],[58],[59] peuvent être un facteur de risque.

Un traitement contre l'hypertension artérielle limite le risque de mourir précocement, mais aussi celui d'être admis pour une longue durée dans un centre de soins (risque diminué de 49 %), pour des raisons encore incomprises. De manière générale, l'hypertension est un facteur de risque de démence[60]. Certains se demandent même si la maladie d’Alzheimer n'est pas une maladie vasculaire plutôt que neurodégénérative[61], notamment liée à une hypoperfusion cérébrale[62] et à une mauvaise irrigation du cerveau[63], comme dans d'autres formes de démence peut-être[64].

L'hypercholestérolémie[65] est également un facteur de risque. Un régime riche en acides gras polyinsaturés oméga-3 et omega-6, et pauvre en acides gras saturés pourrait à l'inverse diminuer le risque de développer la maladie d'Alzheimer[66]. Par contre, aucun bénéfice d'un traitement avec des oméga-3 n'a été détecté lorsque la maladie est déjà présente[67].

Le tabagisme augmenterait sensiblement le risque de survenue de la maladie d'Alzheimer[68].

Facteurs de risque médicamenteuxModifier

L'usage des anxiolytiques[69](en particulier des benzodiazépines[70]) et des somnifères[71] augmenterait le risque de survenance de la maladie d'Alzheimer. Le risque serait majoré de 20 % à 50 %. La France est un pays de forte consommation de ces produits.

Facteurs de risques : maladies métaboliquesModifier

Le diabète est un facteur de risque. Les diabétiques courent un risque environ deux fois plus élevé d'être concerné par la démence vasculaire ou la maladie d'Alzheimer que le reste de la population[72]. Même pour les non-diabétiques un taux élevé de glucose élève significativement le risque[73].

Facteurs environnementaux autresModifier

D'autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer ont été évoqués[74] : des antécédents personnels de dépression[75], un niveau socio-culturel bas[76]. Une méta-analyse met en avant la fragilité de constitution comme facteur de risque[77]. Les hypothèses du traumatisme crânien[78],[79] ou l'exposition à l'aluminium[80],[81],[82] sont controversées. L'inactivité physique a été longuement étudiée et semble pouvoir être retenue comme facteur de risque[83].

Mise en cause du mercureModifier

Certains indices suggèrent une relation entre l'exposition au mercure et la maladie d'Alzheimer[84]. Le taux de mercure est plus élevé dans le cerveau des malades d'Alzheimer, et tout particulièrement dans le noyau basal de Meynert au centre de l'encéphale, là où la dégénérescence neuronale est la plus forte chez les malades[85],[86]. Les malades ont presque toujours un taux de mercure sanguin anormalement élevé (2 à 3 fois plus élevé que pour l'échantillon témoin)[87] et le taux sanguin du mercure est plus élevé chez les malades qui ont le plus de protéines β-amyloïdes se déposant dans le cerveau.

Ce mercure aurait pour principale origine les plombages dentaires : l’OMS considère que le mercure-vapeur émis par les amalgames dentaires est la 1re source d’exposition mercurielle des populations occidentales[88]. Les amalgames perdent environ 50 % de leur mercure (soit 1/2 gramme environ par amalgame), en 10 ans, avant stabilisation, et de nombreuses études récentes ont confirmé que le taux de mercure du cerveau est corrélé au nombre d’amalgames[89],[90],[91],[92],[93].

Une revue[94] (des connaissances et études récentes, faite par J. Mutter montre une grande cohérence des études disponibles. Boyd Haley et ses collègues (Université du Kentucky) ont récemment montré comment le mercure induit une neurodégénérescence caractéristique de la maladie d’Alzheimer, à la suite d'une exposition chronique à de faibles doses de mercure-vapeur[95].

Cependant, les amalgames dentaires contenant du mercure ont fait l'objet de nombreuses études qui n'apportent pas la preuve de leur responsabilité au regard des maladies neurodégénératives[96],[97].

PronosticModifier

Conséquences familiales et socialesModifier

Cette section adopte un point de vue régional ou culturel particulier et doit être internationalisée (février 2016).

La famille comprend les enfants, les frères et sœurs, nièces et neveux, etc. En se référant au nombre estimé en 2007 de 800 000 malades en France et en considérant une moyenne de 3 cellules familiales autour d'un malade, ce sont plus de 2 400 000 personnes qui sont concernées plus ou moins directement par la maladie d'Alzheimer. C'est un problème majeur de société, la progression du nombre de malades étant d'environ 250 000 cas par an [réf. incomplète][98].

La famille a des ressources limitées en temps pour offrir à la personne malade le soutien dont elle a besoin de façon de plus en plus continue au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Pourtant, dans 70 % des cas, c'est la famille qui prend en charge la personne malade et lui permet de rester à domicile.

On a pris conscience de l'apport considérable de l'aidant naturel (aussi nommé aidant familial) et les professionnels se rendent compte que l'« aide aux aidants » est probablement une des manières de répondre à cet énorme défi de santé publique. Le soutien apporté aux aidants joue un rôle important dans le choix du couple aidant/aidé de rester ou non à domicile. J.-M. Caire, B. Sarrazy et S. Tétreault[99] ont mis en évidence un certain nombre de conditions qui facilitent le maintien à domicile telles que la flexibilité des interventions proposées, le fait de préserver du temps pour les aidants, la formation de ces derniers pour s’adapter aux situations nouvelles du quotidien ou encore le respect par l’équipe de professionnels du point de vue de la personne malade et du proche qui la soutient.

En France, 70 % des époux et 50 % des enfants d'une personne souffrant de la maladie d'Alzheimer lui consacrent plus de 6 heures par jour. 24 % des aidants – et 54 % lorsqu'il s’agit des enfants de la personne – doivent réaménager leur activité professionnelle. 20 % des aidants naturels d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer déclarent différer, voire renoncer à une consultation, une hospitalisation ou un soin pour eux-mêmes par manque de temps[100][réf. incomplète]. Si la prévalence de la maladie continue d'augmenter, elle mobilisera à elle seule et pour le simple nursing un dixième de la population active. Par ailleurs, il semblerait que la mortalité des personnes aidant soit supérieure à celle de personnes du même âge ne s'occupant pas d'un malade, mais cela n'est pas clairement établi à ce jour[101]. Dans le cadre du Plan Alzheimer 2008-2012, a été mis en place un métier le Technicien-Coordinateur de l’aide psycho-sociale aux aidants en réponse aux problématiques de ces aidants.

PréventionModifier

Aucune méthode ne protège définitivement de la maladie d’Alzheimer, mais des facteurs de diminution du risque sont connus

Activité cognitive et niveau scolaireModifier

Le maintien d'activité cognitive régulière aiderait à réduire les risques de la maladie, la dégradation des facultés intellectuelles étant d'autant réduite que le nombre d'activités augmente[102].

De même, avoir fait des études longues semble corrélé avec une meilleure protection contre l'apparition des symptômes : le cerveau peut être atteint, mais les signes cliniques de dégénérescence cognitives sont retardés de 7 à 10 ans. Ce retard aboutit à diviser par deux la possibilité d'en manifester les symptômes pour la population la plus instruite[103]. Cet effet retardateur des symptômes a été constaté dans de nombreuses études, bien qu'elles présentent toutes des biais et aboutissent à des résultats détaillés divergents. Les différences portent sur l'effet protecteur des études dans le cas du stade de la démence grave, ou dans le cas de cerveaux de poids élevé auquel cas l'effet protecteur est divergent. Les mécanismes mis en œuvre dans cette faculté à compenser les causes de la maladie, désignés comme « réserve cognitive » ne sont pas connus, et il n'y pas de certitudes sur l'effet ou non d'autres facteurs tels que le style de vie dans les périodes ultérieures de la vie[104].

Activité physiqueModifier

L'exercice physique tout au long de la vie pourrait prévenir le risque de maladie d'Alzheimer chez les sujets à risque[105], peut-être en diminuant le risque d'hypertension et d'accident cardiovasculaire[106].
Par ailleurs, l'exercice pourrait aussi avoir des impacts positifs au niveau du système immunitaire. Plusieurs études ont démontré un bienfait dans la réduction de facteurs inflammatoires et une amélioration cognitive après un programme d'exercice de 16 semaines chez les personnes âgés souffrant de troubles cognitifs modérés. En effet, l'exercice modéré pourrait contrecarrer les effets reliés à une baisse de performance du système immunitaire lié à l'âge (appelée « immunosénescence ») pouvant être impliqués dans le processus de déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer[107].

AlimentationModifier

Certaines études cliniques tendent à démontrer que la consommation de viande (y compris les œufs) en grande quantité favoriserait le développement de la maladie d'Alzheimer[108],[109],[110]. Outre l'augmentation du risque liée au cholestérol, il est notamment évoqué dans une étude le rôle de la méthionine[111],[112], transformé en homocystéine par le métabolisme intermédiaire. Une hyperhomocystéinémie est un facteur augmentant le risque cardiovasculaire, et semblerait jouer un rôle dans l'apparition de la maladie d'Alzheimer. En effet, l'augmentation d'homocystéine est associé à la diminution de la concentration sanguine de vitamine B12 et de l'acide folique[67]. Selon certaines théories, la hausse du nombre de cas développant la maladie d'Alzheimer pourrait correspondre à la hausse de la consommation de viande dans le monde[108] : ainsi, une recherche de l’American Society for Nutrition (en), concernant des populations d'Amérique latine, de Chine et d'Inde, conclut que « la consommation de viande a été plus élevée chez ceux dont on a diagnostiqué une démence[113]. ».

Des recommandations alimentaires combinant régime méditerranéen ont été développées spécifiquement pour réduire le risque de maladie d'Alzheimer[114], suivre ces recommandations permettrait de réduire le risque de 53 %[115].

Lumière et rythmes biologiquesModifier

Les malades Alzheimer dorment moins bien que la moyenne des gens. Ils sont parfois agités et comme surstimulés tard dans la nuit[116],[117].

  • Une explication est que la maladie semble dégrader un type spécial de cellules de l'œil (cellules ganglionnaires de la rétine) qui (via la mélanopsine) informent une partie du cerveau du fait qu’il fait jour ou nuit (rythme circadien)[116]. Si ceci est confirmé, d’éventuelles pistes nouvelles de traitement pourraient aider à améliorer le sommeil de ces patients. Ces cellules comptent pour 1 % à 2 % des capteurs photosensibles de l'œil, et ne jouent aucun rôle dans la vision[116]. Chez 30 donneurs d'organes étudiés il y avait environ 24 % de cellules à mélanopsine en moins dans les rétines de malades d'Alzheimer que chez des personnes non affectées par cette maladie. De plus, ces cellules semblaient différentes chez les Alzheimers (au lieu d’être rondes avec de longs filaments sillonnant la rétine « comme les restes d’une toile d'araignée abandonnée », chez les malades Alzheimer, elles semblaient dégénérées, avec des filaments minces formant un réseau moins étendu. Des colorants fluorescents ont permis de d’étudier le tissu rétinien pour la protéine dite « amyloïde β », typique du cerveau affecté par la maladie d'Alzheimer[116]. Ils ont permis de montrer que cette protéine toxique est également accumulée autour des cellules à mélanopsine. En 2015, on ne sait pas encore si les cellules à mélanopsine se dégradent avant ou après le début des symptômes de la maladie ou ses manifestations dans d’autres parties du système nerveux central. Si elles se dégradaient précocement, elles pourraient permettre un diagnostic plus rapide et aisé car la rétine est la seule partie du cerveau qui n’est pas couverte par le crâne. Préserver ces cellules de la maladie ou stimuler celles qui n’ont pas encore été touchées permettrait sans doute de soulager les patients de leurs troubles du sommeil, qui conduisent en outre à un « cercle vicieux », car délétères pour le système immunitaire et la mémoire. Une mauvaise immunité peut rendre l’organisme moins efficace face aux protéines toxiques qui envahissent le cerveau de ces patients[116]. Il reste à étudier s’il y a une corrélation entre la gravité de la dégénérescence et la sévérité des insomnies[116].
  • L'exposition à la lumière naturelle semble améliorer certains symptômes. La prise de mélatonine, associée à une luminothérapie pourrait améliorer les troubles du sommeil, en agissant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur d'allongement de la durée de celui-ci[118]. L'exposition à la lumière naturelle diminuerait aussi chez ces malades les symptômes de dépression (-19 %), les limitations fonctionnelles au quotidien (- 53 %), la détérioration cognitive (- 5 %). Chez les malades observés, la prise de mélatonine facilitait l'endormissement. L'association lumière + mélatonine a aussi diminué les comportements agressifs (- 9 %), les phases d'agitation et de réveil nocturne. Il est donc conseillé[119] « de bien éclairer les pièces en journée (… et) à l'inverse, de diminuer les sources de lumière en soirée pour que l'organisme reçoive le signal que la nuit est là ».

Traitements médicamenteux des facteurs de risques cardiovasculairesModifier

Les traitements médicamenteux contre les facteurs de risques cardio-vasculaires semblent diminuer la survenance de la maladie d'Alzheimer, ou la reculer.

Anti-inflammatoiresModifier

La prise régulière d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant 2 à 3 ans dans les stades présymptomatiques pourrait réduire le risque d'incidence de la maladie d'Alzheimer[126],[127].
Par contre, les études ont révélé une augmentation du risque de cardiotoxicité lié au inhibiteur Cox-2 (Celecoxib)[107].

Prise en charge précoceModifier

En France, un patient atteint de la maladie d'Alzheimer sur deux n'est pas diagnostiqué, et donc sans prise en charge adaptée[128]. Un dépistage et une prise en charge précoce sont conseillés pour favoriser le maintien à domicile le plus longtemps possible[129].

Prise en charge psycho-socialeModifier

Stimulation cognitive.Modifier

En France, des équipes spécialisées Alzheimer à domicile (ESAD ont été mises en place à la suite de la mesure 6 du plan Alzheimer 2008-2012. Ces équipes proposent de la stimulation cognitive, mais également des mises en situation pour travailler les activités de la vie quotidienne et permettre à la personne de rester autonome à son domicile plus longtemps. Les interventions envers les aidants familiaux des patients semblent capables de retarder l'entrée en institution gériatrique, en particulier les interventions d'un type éducatif.

La Mnémothérapie[130],[131] notamment musicale.

Aide aux aidants familiauxModifier

Les aidants familiaux, par leur manière de se comporter, peuvent contrôler les troubles psychocomportementaux des malades. L'éducation des aidants, la notion de « base de sécurité » (un aidant choisi par le malade pour se sécuriser), de réseau d'aidants (autour de l'aidant principal), de tuteur de résilience pour l'aidant, sont autant d'éléments qui font de l'aidant familial un « traitement » en soi[132].

Prises en charge socialeModifier

Le maintien à domicile le plus longtemps possible est souvent la solution demandée par les patients mais elle n'est pas toujours possible.

La prise en charge sociale consiste à trouver une solution pérenne la plus adaptée à la personne en fonction de ses souhaits et de ses capacités. Les démarches sont souvent faites par les familles aidées des médecins et des assistantes sociales.

Traitements médicamenteuxModifier

Il n'existe actuellement aucun traitement pour guérir, ni même arrêter l'évolution, de la maladie d'Alzheimer. Les médicaments qui sont actuellement prescrits en France (et dans d'autres pays) ont été réévalués en 2016 par la Haute Autorité de Santé qui a estimé que leur efficacité était "au mieux modeste, sans pertinence clinique" et préconisé l'arrêt de leur remboursement par la Sécurité sociale[133],[134].

Traitements spécifiques des démencesModifier

Inhibiteurs de l'acétylcholinestéraseModifier

Ils inhibent la dégradation de l'acétylcholine, une molécule permettant la transmission entre certains neurones du cerveau par l'intermédiaire de ses synapses. Ainsi, ils visent à corriger le déficit en acétylcholine observé dans le cerveau des personnes atteintes de cette maladie.

Plusieurs inhibiteurs ont été testés de façon rigoureuse et ont prouvé une certaine efficacité, dans les formes légères à modérément sévères : le donépézil[135], la rivastigmine, et la galantamine. En 2007 la Commission française de la transparence a réévalué quatre anticholinestérasiques et a conclu à une ASMR mineure[136]. D'après la revue Prescrire leurs effets sont modestes, de quelques mois, chez environ 10 % des patients[137].
Bien que modestes, leurs effets sont significativement supérieurs à ceux du placebo : ralentissement ou retard du déclin cognitif et de la perte d'autonomie.

L'effet de ces traitements est stabilisateur et ils ne permettent pas de guérir la maladie, ni de récupérer le niveau de performances préexistant à sa survenue. Leurs utilisations exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses, ainsi qu'à des effets indésirables.

Les anticholinestérasiques ont des effets secondaires[138], surtout de type digestif (nausées et vomissement). Certains induiraient une surmortalité cardiovasculaire et des tremblements et/ou une aggravation de symptômes parkinsoniens[139] ce qui a été à l'origine de controverses portant notamment sur leur justification économique[140]. Néanmoins, les organismes d'expertise les plus sérieux reconnaissent leur intérêt[141]. Les grandes agences de santé, en France, la Haute Autorité de Santé, ne recommandent plus leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer en dehors d'un cadre très précis[142].

Antagonistes du NMDAModifier

  • Les récepteurs neuronaux au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) jouent un rôle important dans les processus de mémorisation. Il semble que lors de la maladie d'Alzheimer ces récepteurs soient hyperstimulés par le glutamate, ce qui serait délétère. Elle est réservée aux stades moyens ou avancés[143].
  • La vitamine D a démontré une efficacité en synergie avec la mémantine. La mémantine et la vitamine D isolément n'ont guère amélioré l'état de patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais ont permis des améliorations cognitives significatives en six mois lorsque prises conjointement[144].

Dans une étude[145], la vitamine E a montré une efficacité substantielle tandis que la Mémantine n’a offert aucun bénéfice, conduisant même à un déclin plus agressif que le placebo.

PsychotropesModifier

Peu d'études ont été réalisées chez le patient atteint de la maladie d'Alzheimer concernant l'utilisation des psychotropes[146]. La plupart des recommandations sont faites à partir d'extrapolation des données issues des patients jeunes ou de l'expérience clinique.

Les études réalisées chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer montrent que ces médicaments sont malgré tout très utilisés[147] : ils sont prescrits chez plus de 23 des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer.

  • Les antidépresseurs : la prévalence de la dépression est estimée entre 37 % et 50 % des patients[148],[149]. Ils n'ont pas prouvé d'efficacité[150] sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer, mais ils peuvent avoir une efficacité sur la dépression associée, l'anxiété et les troubles du comportement[151].
  • Les neuroleptiques sont fortement déconseillés chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer[146],[152] sauf dans des situations particulières d'agitation majeure avec des risques de blessure pour le patient ou les soignants[146]. Ce traitement nécessite une réévaluation constante et doit être arrêté dès que possible. Par ailleurs, les effets indésirables de ces traitements sont nombreux[153] chez ces patients : ils majorent le risque d'accident vasculaire cérébral et entraînent une mortalité accrue. L'arrêt de ces traitements en dehors des phases d'agitation aiguë ne semble pas aggraver les troubles du comportement[154].
  • Les hypnotiques et anxiolytiques peuvent aggraver les troubles cognitifs[155]. Ils doivent donc être utilisés avec précaution.

Traitements non conventionnelsModifier

Triglycérides à chaîne moyenne (huiles)Modifier

Ces triglycérides ont souvent une action spectaculaire dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Une demande de brevet a été déposée en 1996 aux USA qui conduira aux gélules AXONA (disponible aux USA) qui contiennent des triglycérides[156]. L'amélioration peut être spectaculaire[157] mais temporaire. Certaines personnes ne réagissent pas à ce traitement.

VitamineModifier

De nombreuses études ont montré que la maladie d'Alzheimer et le déficit en vitamine D sont légèrement corrélés [158],[159],[160],[161],[162].

RechercheModifier

Modèles animauxModifier

Afin d'étudier l'apparition de la maladie, des souris transgéniques sont utilisées pour reproduire les symptômes observés chez l'homme. Les mutations sont donc principalement effectuées sur les gènes de la protéine tau et/ou de la protéine amyloïde. Cependant, les résultats sur ces modèles animaux restent difficiles à interpréter, notamment pour l'efficacité des éventuels traitements testés et leur transfert vers l'homme[réf. nécessaire].

Les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine Tau montrent une apparition de la maladie peu prononcée et les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine amyloïde se comportent comme des souris saines. C'est seulement lorsque les deux gènes sont mutés que les souris développent une maladie semblable à celle d'Alzheimer[réf. nécessaire]. Cela ne se passe pas obligatoirement de façon identique chez l'homme, mais cela montrerait que les plaques amyloïdes potentialisent l'apparition de la maladie. Les neurofibrilles apparaissent dans un premier temps et lorsque les plaques amyloïdes apparaissent, la maladie se déclenche. Il est certain que chez l'homme, le processus pathologique se développe bien avant que les premiers signes cliniques n'apparaissent[réf. nécessaire].

En mars 2015, des chercheurs australiens ont pratiqué une série de balayages par des ultrasons du cerveau de souris transgéniques alzheimérisées (modèle APP23)[163]. Les résultats ramenaient une réduction considérable du fardeau amyloïde et une clairance des plaques dans les trois quarts des animaux traités. Il semble donc que les ultrasons puissent permettre une élimination de l' et améliorer la cognition chez la souris. Le cerveau humain, de par sa taille et sa boite crânienne plus épaisse, questionne donc sur l'efficacité similaire d'une telle thérapeutique.

En septembre 2017, des chercheurs de l’Université d’Oxford publient une étude rapportant la découverte de plaques et d’enchevêtrements de protéines, habituellement considérés comme les signes révélateurs de la maladie d’Alzheimer chez l’Homme, dans le cerveau de dauphins sauvages retrouvés morts[164]. C'est la première fois que la maladie est observé chez un animal sauvage[165].

DiagnosticModifier

 
PET scan du cerveau d'une personne avec maladie d'Alzheimer montrant une perte de fonction dans le lobe temporal.

Le but des recherches diagnostic est de permettre un diagnostic plus sensible et plus spécifique de la maladie d'Alzheimer que l'interrogatoire et les tests neuropsychologiques. De meilleurs tests pourraient permettre un diagnostic plus tôt. L’intérêt de détecter précocement la maladie d'Alzheimer pourrait permettre aux personnes atteintes de bénéficier de traitements spécifiques plus précoces pour freiner l'évolution. De nouveaux critères, provenant d’une combinaison entre tests de mémoire, données d'imagerie cérébrale et marqueurs biologiques, pourraient permettre de détecter la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, dès les premiers symptômes, « avec un taux de certitude diagnostique supérieur à 90 %. »[166],[167].

Projets de calcul distribuéModifier

Le projet international neuGRID est un système d'analyse des images d'imageries cérébrale. Il est financé par l'Union européenne, prévoit le développement d’une infrastructure numérique pour la recherche scientifique, fondée sur le système Grid. Il est équipé d’une interface d’utilisation facile, qui permettra aux chercheurs européens de neurosciences de faire avancer la recherche pour l’étude de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

TraitementsModifier

Immunothérapie et vaccinModifier

Aucun vaccin ou médicament immunogénique n'est aujourd'hui commercialisé. Un vaccin pouvant soigner cette maladie semble envisageable d'après des études menées chez l'animal. Les premiers tests sur l'homme ont été très décevants avec des effets secondaires majeurs (décès observés sans empêcher l'évolution de la maladie d'Alzheimer).

L'idée date de 1999 ; Dale Schenk, un chercheur américain, présentait dans la revue Nature une méthode semblant guérir la maladie chez des souris. En immunisant contre le peptide A bêta des souris transgéniques qui le surexpriment, il arrivait à prévenir l'apparition de dépôts chez les animaux jeunes et à limiter et même réduire leur extension chez les individus âgés.

Un premier essai clinique de phase 1 chez l'homme conduit ensuite en Angleterre a permis l'analyse suivante : les 80 patients traités supportent bien la vaccination et le quart d'entre eux produisent bien des anticorps. Un second essai a été interrompu en raison d'effets indésirables graves (méningoencéphalites). Le suivi ultérieur des patients qui ont reçu le vaccin est plus mitigé : même si chez certains patients traités les dépôts amyloïdes intracérébraux sont moins importants, le vaccin n'a pas empêché la progression de la détérioration intellectuelle jusqu'au stade terminal[168].

Un autre espoir, porté par le Japonais Tohru Hasegawa[169] est d'utiliser l'acide homocystéique comme cible d'un vaccin. Cet acide - chez des souris 3xTg-AD (transgéniques, modifiées de manière à mimer les symptômes de la maladie humaine) - semble en effet nécessaire à la progression de la dégénérescence typique de cette affection[170],[171].
Le taux de cet acide est plus élevé dans le cerveau des souris 3xTg-AD de 4 mois que chez les souris témoins normales. Quand des souris 3xTg-AD sont soumises à une carence en vitamine B6 (ce qui augmente la quantité d'acide homocystéique dans leur cerveau), cela aggrave aussi leurs troubles mémoriels, sauf en cas d'injection d'anticorps anti-acide homocystéique. Injecter ces mêmes anticorps à des souris 3xTG-AD plus vieilles et normalement alimentées a également un effet curatif, en tous cas pour les troubles mémoriels. Les chercheurs restent prudents, car il a été vu dans le passé que la souris n'était pas un modèle parfait pour cette maladie. Le vaccin devrait être testé sur des singes avant tout essai clinique sur l'homme.

La création d'une 2e génération de vaccin est pour l'instant en développement dans des études cliniques. Ces vaccins ont pour but d'offrir une forte production d'anticorps sans effets indésirables liés à l'inflammation créé par les lymphocytes T spécifiques au plaque amyloïde β (méningoencéphalites (en)). De nouvelles stratégies de développement de vaccins basées sur la modification d'antigènes semblent prometteuses[107].

Champs magnétiquesModifier

D'autres pistes sont en cours d'évaluation. Selon une étude[172], des souris (normales, et transgéniques présentant des troubles jugés comparables à ceux induits par la maladie d'Alzheimer) exposées plusieurs mois à certaines ondes électromagnétiques (de type téléphone portable ; 918 MHz ; 0,25 W/kg) améliorent leur mémoire, perdent moins de capacité cognitive en vieillissant et produisent moins de plaques amyloïdes dans leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal (-32 %). Une température cérébrale plus élevée de °C et une accélération du débit sanguin cérébral sont constatées, mais le mécanisme global n'est pas compris. Si un effet similaire était constaté chez l'humain, une piste nouvelle de traitement, non médicamenteuse et non chirurgicale s'ouvrirait.

La voie du cholestérol cérébralModifier

Un nouvel axe thérapeutique est envisagé par une équipe française de l'Inserm, dirigée par le Dr Nathalie Cartier, qui a montré que le cholestérol cérébral, quand il est en excès, était impliqué dans le développement de la maladie. Leur stratégie consiste donc à sur-exprimer l'enzyme CYP46A1 responsable de la dégradation du cholestérol cérébral, par thérapie génique. Les résultats sur les souris se sont avérés très prometteurs[173].

La voie de l'insulineModifier

Même si le rôle des plaques amyloïdes-β (Aβ) dans la Maladie d'Alzheimer n'est pas complètement clarifié. Il est raisonnable de croire que leur diminution dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait diminuer le développement des symptômes neurocognitifs de la maladie. Normalement l'évacuation de l'Aβ se fait par la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais dans la maladie d'Alzheimer, des dysfonctions reliées à l'âge et à la maladie sont présentes et empêchent la BHE d'effectuer sont travail. Des données récentes démontrent que l'administration d'une seule dose d'insuline en périphérie permettait d'augmenter l'évacuation de l'Aβ au niveau du cerveau. Par contre, l'effet à court terme de l'insuline et le phénomène de désensibilisation des récepteurs après une utilisation chronique permet difficilement de considérer l'insuline seul comme un traitement viable pour l'amélioration des fonctions cognitives en maladie d'Alzheimer. Ces résultats démontrent tout de même qu'un contrôle de l'évacuation de l'Aβ est possible et pourraient ouvrir de nouvelles perspectives de traitement dans le futur[174].

ÉpidémiologieModifier

 
Espérance de vie corrigée de l'incapacité concernant la maladie d'Alzheimer sur 100 000 habitants en 2004
  •      Aucune donnée
  •      ≤ 50
  •      50–70
  •      70–90
  •      90–110
  •      110–130
  •      130–150
  •      150–170
  •      170–190
  •      190–210
  •      210–230
  •      230–250
  •      ≥ 250
 
Nombre de malades attendus, selon un scénario tendanciel (World Alzheimer Report 2010[175])

Deux formes de la maladie d'Alzheimer sont séparées :

  • la forme familiale, plus précoce, d'origine principalement génétique et donc assez rare ;
  • la forme sporadique, forme la plus répandue de la maladie et dont le risque augmente fortement avec l'âge.

Dans le monde, le nombre de cas de malades d'Alzheimer est passé de 11 millions en 1980 à 18 millions en 2000 et 25 millions en 2004[176]. Il est estimé que 35,6 millions de personnes vivent désormais avec une maladie d'Alzheimer dans le monde. Elles seront 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050[175]. À l'échelle mondiale, la maladie d’Alzheimer est la troisième cause d'invalidité pour les plus de 60 ans (après les atteintes de la moelle épinière et les cancers en phase terminale[177]) avec une prévalence de l'ordre de 4 à 6 % à cet âge[177]. Ces chiffres proviennent essentiellement des études épidémiologiques effectuées dans les pays développés, en effet bien que cette maladie s'observe sur tous les continents, elle est peu caractérisée dans les pays en voie de développement où l'espérance de vie est souvent plus courte et les enquêtes épidémiologiques plus rares. La maladie d'Alzheimer est cependant considérée comme une pandémie[132].

À part l'âge, les facteurs de risque génétique évoqués plus haut comme l'ApoE-e4, la petite taille, le tabagisme, certaines pathologies pré-existantes (diabète, hypertension, taux de cholestérol élevé)[178], l'alimentation (viande et sucre) et l'inactivité physique, n'expliquent pas entièrement les variations de prévalence constatées, et les autres facteurs de risque de la maladie sont mal connus. Les chercheurs se tournent de plus en plus vers la recherche de causes environnementales[179].

Dans ce but ils examinent les prévalences de la maladie par pays[180],[181] - les pays nordiques européens et les États-Unis sont les plus touchés -, ou par état aux États-Unis[182] où l'état de Washington est inexplicablement le plus touché.

L’incidence — aux mêmes âges — est toujours plus forte dans les pays riches qu'ailleurs (sauf au Japon où l'incidence est très faible, et moindrement en Amérique centrale et du Sud). Ceci est vrai pour les populations urbaines supposées plus exposées aux pollutions, mais aussi pour les populations rurales (qui par exemple en Inde développent 5,4 fois moins d'Alzheimer qu'en Pennsylvanie[183]).

De même, les Afro-Américains vivant aux États-Unis sont beaucoup plus touchés que les Yorubas du Nigeria. Des chercheurs ont comparé l'incidence de Maladie d'Alzheimer (MA) dans une population Yoruba du Nigeria et chez des Afro-Américains génétiquement proches (fréquence comparable (26 à 29 %) et élevée d'allèles APOE4)[184]. Le risque de maladie d’Alzheimer pour ces individus est deux fois moindre au Nigeria (1,15 %) qu'en Amérique du Nord (2,52 %) à âge égal, ce qui plaide aussi pour une cause environnementale, au moins dans 50 % des cas[185].

Cette maladie est plus rare en Asie[186]. Le Japon est notamment une exception parmi les pays industrialisés et riches. La prévalence de la maladie y est presque 10 fois plus faible qu'en France. Cependant, un Japonais vivant à Hawaï ou aux États-Unis voit son niveau de risque augmenter (5,4 % pour les Japonais d’Hawaii) et se rapprocher de celui d'un Américain moyen, d'un Caucasien ou Européen[186],[187]). De même, 5,7 % des Japonais ayant émigré au Brésil ont après quelques décennies le même risque de développer la maladie qu'un Brésilien moyen[188],[189]. Cette analyse montre, comme pour l'étude sur les populations nigérianes, la prépondérance de l'environnement dans le déclenchement de la maladie. Au Japon, la maladie d'Alzheimer est rare, mais la démence vasculaire est - comme aux États-Unis - très élevée, probablement en raison d'une consommation trop importante de sel. Cette maladie diminue au Japon grâce à la prévention et à une prise en charge plus efficace de l'hypertension[190].

Aux États-Unis, pays très touché, 5,3 millions de personnes ont la maladie d'Alzheimer[191], avec une prévalence double chez les africains-américains et chez les hispaniques, par rapport à la population d'origine anglo-saxonne.

Des études récentes mettent en évidence un recul de la prévalence dans les pays développés[192],[193], ce qui serait lié aux efforts de traitement de l'hypertension et à un meilleur niveau d'études. Cela ne signifie pas que le nombre de personnes atteintes va baisser, mais que l'âge moyen du diagnostic recule.

Impact économiqueModifier

 
Comparaison du coût de la maladie dans le monde (2010) avec le budget de différents états (World Alzheimer Report 2010)[175].

La maladie d'Alzheimer était, en 2010, dans les pays développés, l'une des maladies les plus coûteuses : 604 milliards de dollars. Aux États-Unis, elle a couté 94 milliards de dollars à l'assurance maladie américaine en 2008[194].

Perspectives en EuropeModifier

En Europe, l’incidence des démences devrait croître en 50 ans de 1,9 million de nouveaux cas par an à 4,1 millions, selon les scenarii[195].

En Belgique, 5 à 10  % des plus de 65 ans sont touchés et près de 20  % des plus de 80 ans[196].

En France, l'étude « PAQUID » (1988-2001) a fait ressortir que 17,8 % des personnes de plus de 75 ans sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'un syndrome apparenté. D'après une évaluation ministérielle de 2004, environ 860 000 personnes seraient touchées par la maladie d’Alzheimer en France. Un chiffre qui pourrait atteindre 1,3 million en 2020 et 2,1 millions en 2040. Le nombre de nouveaux cas est d'environ 225 000 par an[197]. La prévalence des démences chez les plus de 75 ans atteint presque 18 % (maladie d’Alzheimer à 80 %)[198]. Ceci représente environ 900 000 malades (et dans les années 2000 environ 220 000 nouveaux cas par an), avec des tendances et projections très alarmantes : 1 200 000 malades en 2020, et plus de 2 000 000 vers 2040[199][réf. incomplète].

Histoire et sociétéModifier

HistoireModifier

 
Auguste Deter, patiente d'Alois Alzheimer, 1902. Son cas est le premier décrivant les symptômes de ce qui fut par la suite appelé la maladie d'Alzheimer.

Dès l'antiquité, philosophes et médecins associèrent l'âge avancé à une augmentation de la démence[200].

Ce n'est qu'en 1901, qu'Alois Alzheimer (1864-1915), un psychiatre et neuropathologiste allemand, identifia le premier cas de la maladie qui portera son nom, chez une patiente de 51 ans, Auguste Deter. Il suivit son cas jusqu'à sa mort en 1906 et décrivit les altérations anatomiques observées sur son cerveau. Durant les cinq années suivantes, onze cas similaires furent rapportés dans la littérature médicale, certains employant déjà le terme de maladie d'Alzheimer[201].

Les caractéristiques particulières de la maladie furent isolées pour la première fois par le psychiatre Emil Kraepelin (1856-1926), après le retrait de certains symptômes présents dans le cas initial d'Auguste D. (délire, hallucination et artériosclérose)[202]. Il inclut cette toute nouvelle maladie d'Alzheimer, qu'il appela également démence pré-sénile, comme un sous-type des démences séniles dans son manuel de psychiatrie publié en 1910[203].

Durant la majeure partie du XXe siècle, le diagnostic de maladie d'Alzheimer fut réservé aux individus âgés de 45 à 65 ans qui développaient des démences. La terminologie changea en 1977, lors d'une conférence sur la maladie d’Alzheimer, où il fut conclu que les manifestations cliniques et pathologiques des démences séniles et pré-sénile étaient identiques, bien que les auteurs n’exclurent pas qu'elles aient des origines différentes[204]. Cela aboutit à un diagnostic de Maladie d'Alzheimer indépendant de l'âge[205]. Le terme de démence sénile de type Alzheimer fut utilisé durant un certain temps pour décrire les cas d'Alzheimer supérieur à 65 ans, et Alzheimer classique ceux plus jeunes. Finalement, le terme unique de maladie d'Alzheimer fut formellement adopté dans la nomenclature médicale pour décrire les individus de tout âge présentant un ensemble particulier de symptômes, de progression dans le temps et de caractéristiques neuropathologiques[206].

L'après-baby boom (ou papy boom), la maitrise de la fécondité et le progrès médical conduisent les sociétés à devoir vivre une période où les personnes âgées seront très nombreuses. Cette maladie fait donc l'objet d'une attention particulière, notamment en France avec l'observatoire national sur la recherche sur la maladie d'Alzheimer (ONRA)[207].

En 2009, la maladie d'Alzheimer correspond à plus de la moitié des cas de démence de la personne âgée dans les pays riches.

Personnes célèbres décédées de la maladie d'AlzheimerModifier

Voir la catégorie « Mort de la maladie d'Alzheimer »

Au cinémaModifier

Dans la littératureModifier

Depuis 1997, on note une forte augmentation des œuvres comportant des personnages atteints de la maladie d'Alzheimer ou de maladie apparentée[208].

Récits autobiographiquesModifier

  • Still Alice, de Lisa Genova, Pocket Books 2007
  • Histoire de ma mère, de Yasushi Inoué, Stock 1997, 2004 et 2007
  • Je ne suis pas sortie de ma nuit, de Annie Ernaux, Gallimard 1997 et Folio 1999
  • Ton chapeau au vestiaire, de Nadine Trintignant, Fayard 1997 et Pocket 1999
  • Small World, de Martin Suter, Christian Bourgois 1998, et Points Seuil 2000
  • Quel jour sommes-nous ? de Firmin Le Bourhis, Chiron 2000
  • La Cavale du géomètre, d'Arto Paasilinna, Gallimard/folio 2000
  • Élégies pour Iris, de John Bailey (en), L’Olivier 2001
  • Les jours heureux, de Laurent Graff, La Dilettante 2001 et J’ai Lu 2003
  • L’Effacement de l’aube, de Ronald Nossintchouk, E-Dite 2002
  • Les Corrections, de Jonathan Franzen, L’Olivier 2002 et Points Seuil 2003
  • L’Éclipse, de Serge Rezvani, Actes Sud 2003
  • Ultime amour, de Serge Rezvani, Les Belles Lettres 2012
  • Mon vieux, de Thierry Jonquet, Seuil 2004
  • Le Dernier qui part ferme la maison, de Michèle Fitoussi, Grasset 2004 et Poche 2006
  • Les Cœurs décousus, de Jacqueline Girard-Frésard, Le Cherche Midi 2004
  • Les Quantités Négligeables (Le combat ordinaire, Tome 2), de Manu Larcenet, Dargaud 2004
  • Sœurs, de Catherine Locandro, Gallimard 2005
  • Mémorial, de Cécile Wajsbrot, Zulma 2005
  • Le Piano désaccordé, de Christine Devars, Anne Carrière 2005
  • Devant ma mère, de Pierre Pachet, Gallimard 2007
  • Rides, de Paco Roca, Delcourt 2007
  • Élégie : 1996-2006. La maladie d’Alzheimer vécue à deux, de Jean Sauvy, L’harmattan 2007
  • Les Artistes de la mémoire, de Jeffrey Moore, Philippe Rey, 2007
  • Les Madones de Léningrad, de Debra Dean, Grasset, 2007
  • Le vieux roi en son exil : récit, de Arno Geiger, Gallimard (Du monde entier), 2012
  • La mémoire de ma mère Annie Girardot, de Giulia Salvatori, M. Lafon 2007
  • Rainbows end, de Vernor Vinge, Robert Laffont 2007
  • On n’est pas là pour disparaître, de Olivia Rosenthal, Gallimard (Verticales) 2007
  • La Vie sur terre, de Dorothée Janin, Denoël 2007
  • La Plume du silence - Toi et moi… et Alzheimer, de Jean Witt, Presses de la Renaissance 2007
  • L'Homme inquiet de Henning Mankell, Seuil Policier 2010
  • De Peur que j'oublie, de Marie-Noël Rio, Les Éditions du Sonneur, 2014
  • Puzzle : journal d’une Alzheimer, de Claude Couturier, Josette Lyon 2004
  • Pourquoi ma mère me rend folle, de Françoise Laborde, Ramsay 2002 et J’ai Lu 2003
  • Ma mère n’est pas un philodendron, de Françoise Laborde, Fayard 2003 et J’ai Lu 2005
  • Alzheimer, mode d'emploi, de Jean-Pierre Polydor, L'esprit du temps 2009

Poésie et autobiographieModifier

  • Geneviève Laurencin, Au bras de l'ombre : sur les rivages de la maladie d'Alzheimer, éd. du Rocher, 2011.
  • Christian Bobin, La présence pure (1999), Gallimard, « Poésie », 2008.
  • François Lacore, La Lente progression des eaux, F. Lacore, 2012.

FictionModifier

  • « L'Ours traversa la montagne » nouvelle de la romancière canadienne Alice Munro, publiée dans le recueil Un, peu, beaucoup, pas du tout, 2001, trad. de l'anglais, 2006, éd. Payot / Rivages.
  • Confiteor de Jaume Cabré, 2011, trad du catalan en 2013, Actes Sud.

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