CTLA-4

protéine humaine

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ou "antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique") ou CD152 (cluster de différenciation 152), est un récepteur protéique situé sur la membrane cellulaire des lymphocytes T. Le récepteur CTLA-4 fonctionne comme un point de contrôle immunitaire permettant de modérer la réponse immunitaire. CTLA4 est exprimé constitutivement dans les lymphocytes T régulateurs mais seulement sur activation dans les Lymphocytes T conventionnels – un phénomène souvent exploité par les cancers[5]. Il agit comme un interrupteur — inhibant l'action du lymphocyte — quand il se trouve au contact des protéines CD80 ou CD86 à la surface d’une cellule présentatrice d'antigène.

CTLA4
Structure cristalline de CTLA4 telle que publiée dans la Protein Data Bank (PDB : 1DQT)
Structures disponibles
PDBRecherche d'orthologue: PDBe RCSB
Identifiants
AliasesCTLA4, antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique, CD152, cluster de différenciation 152, CTLA-4
IDs externesOMIM: 123890 MGI: 88556 HomoloGene: 3820 GeneCards: CTLA4
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La protéine CTLA-4 est encodée par le gène Ctla4 chez la souris[6] et par le gène CTLA4 (situé sur le chromosome 2) chez l'humain[7].

Histoire modifier

L'antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique ou CTLA-4, a été identifié en 1987 par Pierre Golstein et ses collègues[6]. En novembre 1995, les laboratoires de Tak Wah Mak et d'Arlene H. Sharpe ont publié indépendamment leurs découvertes de la fonction de CTLA-4 en tant que régulateur négatif de l'activation des lymphocytes T, par l'étude du knockout du gène de la protéine CTLA-4 chez la souris[8],[9].

Fonction modifier

Le CTLA4 est un membre de la superfamille des immunoglobulines qui est exprimé par les lymphocytes T et transmet un signal inhibiteur. Le CTLA4 est homologue à la protéine CD28 costimulatrice des lymphocytes T. Ces deux molécules interagissent avec les protéines CD80 et CD86 (aussi appelées B7-1 et B7-2 respectivement) sur les cellules présentatrices d'antigène. Le CTLA-4 s'associe aux CD80 et CD86 avec plus d’affinité que le CD28 lui permettant ainsi de surpasser CD28 pour ses ligands. Le CTLA4 transmet un signal inhibiteur aux cellules T[10],[11],[12],[8], alors que CD28 transmet un signal stimulateur[13],[14]. Le CTLA4 est présent à la surface des lymphocytes T régulateurs (Treg) et contribue à leur fonction d'inhibition. L'activation des lymphocytes T par le récepteur des lymphocytes T et le CD28 entraine une augmentation de l'expression du CTLA-4.

Le mécanisme par lequel le CTLA-4 agit dans les cellules T reste toutefois controversé. Des preuves biochimiques suggèrent que CTLA-4 recrute une phosphatase dans le récepteur des lymphocytes T (TCR), atténuant ainsi le signal[15]. Ce résultat n'a pas été confirmé dans la littérature depuis sa première publication. Des travaux plus récents ont suggéré que CTLA-4 peut fonctionner in vivo en capturant et en retirant B7-1 et B7-2 des membranes de cellules présentatrices d'antigène, les rendant ainsi indisponibles pour l'activation du CD28[16].

De plus, il a été découvert que l’interaction entre une cellule dendritique (CD) et un T-reg provoque la séquestration de fascine-1, une protéine liant l’actine essentielle à la formation de synapses immunitaires et biaise la polarisation de l’actine dépendante de la fascine-1 dans les CD présentant un antigène vers la zone d'adhésion des cellules T-reg. Bien qu’elle soit réversible lors du désengagement des cellules T régulatrices, cette séquestration de composants cytosquelettiques essentiels provoque un état léthargique des CD, entrainant une réduction de l’activation des cellules T. Ceci suggère que le processus d’inhibition immunitaire au moyen des T-reg se décompose en plusieurs étapes. Outre l'interaction CTLA-4 - CD80 / CD86, la polarisation fascinodépendante du cytosquelette en direction de la synapse immunitaire CD - Treg peut jouer un rôle central[17].

Notes et références modifier

  1. a b et c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000163599 - Ensembl, May 2017
  2. a b et c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026011 - Ensembl, May 2017
  3. « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  4. « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. (en) Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok et Ross A Soo, « De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting », The Lancet Oncology, vol. 18, no 12,‎ , e731–e741 (PMID 29208439, DOI 10.1016/s1470-2045(17)30607-1, lire en ligne)
  6. a et b Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P, « A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4 », Nature, vol. 328, no 6127,‎ , p. 267–70 (PMID 3496540, DOI 10.1038/328267a0)
  7. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP, « Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains », Eur. J. Immunol., vol. 18, no 12,‎ , p. 1901–5 (PMID 3220103, DOI 10.1002/eji.1830181206)
  8. a et b Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW, « Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 », Science, vol. 270, no 5238,‎ , p. 985–8 (PMID 7481803, DOI 10.1126/science.270.5238.985, JSTOR 2888113)
  9. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH, « Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 », Immunity, vol. 3, no 5,‎ , p. 541–7 (PMID 7584144, DOI 10.1016/1074-7613(95)90125-6, lire en ligne)
  10. Krummel MF, Allison JP, « CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation », J. Exp. Med., vol. 182, no 2,‎ , p. 459–65 (PMID 7543139, PMCID 2192127, DOI 10.1084/jem.182.2.459)
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  12. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA, « CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation », Immunity, vol. 1, no 5,‎ , p. 405–13 (PMID 7882171, DOI 10.1016/1074-7613(94)90071-x)
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Voir aussi modifier

Bibliographie modifier

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Articles connexes modifier