Réaction de Bischler-Napieralski
La réaction de Bischler – Napieralski est une réaction de substitution électrophile aromatique intramoléculaire qui permet la cyclisation des β-aryléthylamides ou β-aryléthylcarbamates. Elle a été découverte pour la première fois en 1893 par August Bischler et Bernard Napieralski (de), en collaboration avec l'Université de Zurich. La réaction est notamment utilisée dans la synthèse des dihydroisoquinoléines, qui peuvent ensuite être oxydées en isoquinoléines.
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Mécanismes
modifierDeux types de mécanismes sont apparus dans la littérature pour la réaction de Bischler-Napieralski. Le premier mécanisme implique un intermédiaire dichlorophosphoryl imine-ester, tandis que le second mécanisme implique un intermédiaire d'ion nitrilium (tous deux indiqués entre parenthèses). Cette variance mécanistique provient de l'ambiguïté sur le moment de l'élimination de l'oxygène carbonyle dans l'amide de départ.
Dans le premier mécanisme , l'élimination se produit avec formation d'une imine après cyclisation ; tandis que dans le second mécanisme, l'élimination donne l'intermédiaire nitrilium avant la cyclisation. Actuellement, on pense que les conditions opératoires influencent la prévalence d'un mécanisme par rapport à l'autre (voir conditions de réaction ).
Dans certaines publications, le second mécanisme est complété par la formation d'un intermédiaire chlorure d'imidoyle produit par la substitution du chlorure au groupe acide de Lewis juste avant l'ion nitrilium. L’azote dihydroisoquinoléique étant basique, une neutralisation est nécessaire pour obtenir le produit déprotoné.
Réactifs et conditions générales de réaction
modifierLa réaction de Bischler – Napieralski est réalisée à reflux dans des conditions acides et nécessite un agent déshydratant. Le chlorure de phosphoryle (POCl 3 ) est largement utilisé et cité à cet effet. De plus, SnCl 4 et BF 3 éthérate ont été utilisés avec des phénéthylamides, tandis que Tf 2 O et de l'acide polyphosphorique (PPA) ont été utilisés avec des phénéthylcarbamates. Pour les réactifs dépourvus de groupes donneurs d'électrons sur le cycle benzénique, le pentoxyde de phosphore (P 2 O 5 ) dans le POCl 3 au reflux est le plus efficace. Selon le réactif déshydratant utilisé, la température de réaction varie de la température ambiante à 100 °C.
Réactions associées
modifierPlusieurs réactions liées à la réaction de Bischler-Napieralski sont connues. Dans la réaction de Morgan – Walls, le coupleur (linker) entre le cycle aromatique et l'azote du groupe amide est un cycle aromatique ortho -substitué. Ce N -acyl 2-aminobiphényle se cyclise pour former une phénanthridine. La réaction Pictet-Spengler se réalisé à partir d'une β-arylamine via une réaction de condensation avec un aldéhyde. Ces deux composants forment une imine, qui se cyclise ensuite pour former une tétrahydroisoquinoléine.
Réaction Pictet-Gams
modifierLa réaction Pictet – Gams s'effectue via un β-hydroxy-β-phénéthylamide. Elle implique une déshydratation supplémentaire dans les mêmes conditions que la cyclisation, donnant une isoquinoléine[1],[2]. Comme pour la réaction de Bischler-Napieralski, la réaction de Pictet-Gams nécessite un acide de Lewis fortement déshydratant, tel que le chlorure de phosphoryle ou le pentoxyde de phosphore.
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Effets structurels et produits alternatifs
modifierIl existe des variations documentées de la réaction de Bischler-Napieralski dont les produits diffèrent en raison, soit de la structure du réactif initial soit de l'adaptation des conditions de réaction, soit des deux. Par exemple, les recherches effectuées par Doi et ses collègues suggèrent que la présence ou l'absence de groupes donneurs d'électrons sur la partie aryle des β-aryléthylamides et le ratio des réactifs déshydratants influencent les fermetures de cycle selon une substitution aromatique électrophile, conduisant à deux produits possibles. (voir ci-dessous). D'autres recherches sur les variations de la réaction de Bischler-Napieralski ont étudié les effets des groupes nitro et acétal aryle sur la formation de produits (voir références ).
Un exemple de variation mécanistique et de produit dans la réaction de Bischler-Napieralski. Le traitement du N-[2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-méthoxybenzamide avec du POCl 3 entraîne la formation du produit normal, la 7-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydroisoquinoléine. Le traitement exclusivement avec P 2 O 5 conduit à un mélange du produit normal et d'un produit inattendu, la 6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydroisoquinoléine. La formation du produit anormal est attribuée à la cyclisation via le carbone ipso sur le cycle phényle pour donner un intermédiaire spiro .
Voir également
modifier- Réaction de Pomeranz-Fritsch
Notes et références
modifier- Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, , 2206–2209 p. (ISBN 9780470638859, DOI 10.1002/9780470638859.conrr498), « Pictet-Gams Synthesis »
- Fitton, Frost, Zakaria et Andrew, « Observations on the mechanism of the Pictet-Gams reaction », J. Chem. Soc., Chem. Commun., no 22, , p. 889–890 (DOI 10.1039/C39730000889)
- August Bischler, Bernard Napieralski, « Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese », Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, vol. 26, no 2, , p. 1903–1908 (DOI 10.1002/cber.189302602143, lire en ligne)
- Capilla, A. S., Romero, M., Pujol, M. D. et Caignard, D. H., « Synthesis of isoquinolines and tetrahydroisoquinolines as potential antitumour agents », Tetrahedron, vol. 57, no 39, , p. 8297 (DOI 10.1016/S0040-4020(01)00826-2)
- Doi, S., Shirai, N. et Sato, Y., « Abnormal products in the Bischler–Napieralski isoquinoline synthesis », J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, no 15, , p. 2217 (DOI 10.1039/a701332i)
- Fodor, G. et Nagubandi, S., « Correlation of the von Braun, Ritter, Bischler-Napieralski, Beckmann and Schmidt reactions via nitrilium salt intermediates », Tetrahedron, vol. 36, no 10, , p. 1279 (DOI 10.1016/0040-4020(80)85039-3)
- Ishikawa, T., Shimooka, K., Narioka, T. et Noguchi, S., « Anomalous Substituent Effects in the Bischler−Napieralski Reaction of 2-Aryl Aromatic Formamides », Org. Chem., vol. 65, no 26, , p. 9143–9151 (PMID 11149862, DOI 10.1021/jo0012849)
- Wang, X.-j., Tan, J. et Grozinger, K., « A significantly improved condition for cyclization of phenethylcarbamates to N-alkylated 3,4-dihydroisoquinolones », Tetrahedron Lett., vol. 39, no 37, , p. 6609 (DOI 10.1016/S0040-4039(98)01395-1)
- Kitson, S. L., « Mechanism of the Bischler–Napieralski exocyclic and endocyclic dehydration products in the radiosynthesis of (R)-(−)-[6a-14C]apomorphine », Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. 50, nos 5–6, , p. 290 (DOI 10.1002/jlcr.1270)
- Jie J. Lee, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Berlin, Heidelberg, Springer, (ISBN 978-3-642-01053-8, DOI 10.1007/978-3-642-01053-8)
