Le département est créé en 1871 à la suite du rattachement de l'Alsace et de la Lorraine à l'Allemagne. Il est constitué des parties restées françaises du département de la Meurthe (Nancy, Toul et Lunéville) et de la Moselle (Briey). Il conserve sa physionomie après le retour, en 1918, de l'Alsace-Lorraine vers la France. Son histoire est intimement lié à l'Histoire de la Lorraine :
Pendant la période gallo-romaine, la paix romaine, ou « Pax Romana », est durable et permet de relier les cités par des voies de communication.
Sous le règne de son fils François III la prospérité se développe mais il doit épouser l'archiduchesse Marie-Thérèse d'Autriche, héritière des Habsbourg. La France et l'Autriche établissent alors une convention, en 1738, en vertu de laquelle François renonce à la Lorraine en échange de la Toscane.
Stanislas Leszczyński, ex-roi de Pologne, devient en 1737 le dernier souverain de Lorraine qui est en réalité administrée par Louis XV. Il mène une politique sociale et artistique qui le rend célèbre dans toute l'Europe éclairée.
À la Suite de la défaite lors de la guerre franco-prussienne de 1870, le traité de Francfort cède une partie de la Lorraine à l'Allemagne. Le nouveau département de Meurthe-et-Moselle est constitué des terres restées françaises.
Dès le début de la Première Guerre mondiale, plusieurs grandes batailles de la guerre de mouvement se déroulent dans la région mais celle du Grand-Couronné empêche les troupes allemandes d'occuper Nancy.