Tozinaméran

vaccin contre la Covid-19

Tozinaméran
Image illustrative de l’article Tozinaméran
Noms commerciaux BNT162b2, Comirnaty
Laboratoire BioNTech et Pfizer
Administration Injection intramusculaire, deux doses à 21 jours d'intervalle
Autres informations Vaccin ARN Messager
Statut Canada : AUU
États-Unis : AUU
OMS : AUU
Royaume-Uni : AUU
Suisse : AUU
Union européenne : AUU
Identification
DCI 11889Voir et modifier les données sur Wikidata
No CAS 2417899-77-3 Voir et modifier les données sur Wikidata
Code ATC J07BX
DrugBank 15696 Voir et modifier les données sur Wikidata

Le Tozinaméran[1] (DCI), nom de code BNT162b2, communément appelé le vaccin Pfizer–BioNTech contre la Covid-19 et vendu sous la marque Comirnaty, est un vaccin contre la Covid-19 mis au point par BioNTech en collaboration avec Pfizer ; Fosun Pharmaceutical (en) est chargée de la distribution et de la fabrication des vaccins pour le marché chinois, car elle a acquis une licence de BioNTech et a investi dans cette dernière. Au début du mois de décembre 2020, les autorités sanitaires du Royaume-Uni ayant accordé une autorisation d'utilisation d'urgence pour ce vaccin, ce pays commence une campagne de vaccination de masse. Les agences sanitaires d'autres pays autorisent son usage dans les jours qui suivent : Canada, États-Unis, Suisse, Union européenne… L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a accordé une homologation d'urgence à ce vaccin.

Il doit être stocké à de plus basses températures que les températures habituelles de stockage des vaccins[2]. Toutefois, la Food and Drug Administration (FDA) et Santé Canada autorisent sous certaines conditions le transport et la conservation des doses dans des conditions moins extrêmes. Le Tozinaméran est un vaccin à ARN messager qui doit être injecté dans les muscles. Il atteint son efficacité maximale lorsque deux doses sont injectées à un intervalle de trois semaines[3],[4],[5]. Sa capacité à prévenir une grave infection chez les enfants en bas âge, les femmes enceintes et les personnes immunosupprimées est inconnue, de même que la durée de l'immunité induite[5],[6],[7].

HistoireModifier

 
Lot de vaccins Comirnaty prêts à être injectés dans le cadre de la phase 1 de la campagne de vaccination contre la Covid-19 aux Hôpitaux universitaires de Strasbourg le 8 janvier 2021.
 
Injection du vaccin Comirnaty à une personnelle de santé, dans le cadre de la phase 1 de la campagne de vaccination contre la Covid-19 aux Hôpitaux universitaires de Strasbourg le 8 janvier 2021

BioNTech développe les premières versions du vaccin. Elle s'associe ensuite à Pfizer, société qui est chargée de poursuivre le développement, soutenir la logistique, monter les cadres financiers, organiser et superviser les essais cliniques, ainsi que fabriquer pour le marché mondial à quelques exceptions. Fosun Pharmaceutical (en) est chargée de la distribution et de la fabrication des vaccins pour le marché chinois, car elle a acquis une licence de BioNTech et a investi dans cette dernière[8],[9]. BioNTech est responsable de la distribution en Allemagne et en Turquie[10]. Pfizer a indiqué en novembre 2020 que 50 millions de doses seraient disponibles à la fin de l'année 2020[5]. Elle a aussi annoncé avoir des ententes d'achats d'environ 3 milliards US$ pour la fourniture de vaccins aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Royaume-Uni, au Japon, au Canada, au Pérou et au Mexique[11].

DescriptionModifier

 
Schéma de fonctionnement du vaccin covid 19 par morceaux d'ARN (Exemple Moderna, Pfizer/BioNTech)

CompositionModifier

Les ingrédients sont[12],[13],[14] :

Ce vaccin ne contient pas d'adjuvant[13].

FonctionnementModifier

Le vaccin est composé d'ARN messagers à nucléotides modifiés qui encodent une forme mutée du péplomère du SARS-CoV-2. Selon The New England Journal of Medicine et MedRxiv, le péplomère est encapsulé dans des nanoparticules solides lipidiques (en)[15],[16]. Selon Futura-Sciences et Numerama, l'ARN messager est encapsulé dans des liposomes, vésicules artificielles formées par des bicouches lipidiques concentriques[17],[18].

Les quatre lipides des liposomes servent un usage différent. L'ALC-0315 est un lipide cationique qui forme des structures appelés lipoplexes avec l'ARN messager, chargé négativement.[19] Le DSPC et le cholestérol forment la bicouche lipidique du liposome[19]. L'amide Péglyé (l'ALC-0159) forme des « cheveux » à la surface du liposome ce qui repousse les autres particules[13] et prolonge sa survie dans le sang[19].

Selon Bruno Pitard, directeur de recherche au CNRS les Sels (le Chlorure de Potassium, le phosphate de monopotassium, le Chlorure de Sodium et le phosphate de bisodium) permettent de rendre le mélange isotonique cela permet qu'un fois injecté « il a la même tonicité qu'un environnement biologique. Sans eux, la solution pourrait faire éclater des cellules une fois injectée »[13].

Séquence de l'ARNmModifier

 
Schéma des différentes parties de la séquence de l'ARN messager.

L'ARN messager encodant le péplomère du Covid-19 est composé de 4284 Ribonucléosides[20]reliés en chaine par 3 groupements phosphates et notées ACGΨ[20]. Il s'agit, respectivement, de l'Adénosine, de la Cytidine, de la Guanosine et du 1-méthyl-3'-pseudouridylyle.[20] Ce dernier est utilisé à la place de l'Uridrine notée U.[21] Ce changement permet à l'ARN d’échapper les défenses immunitaires tout en étant traduit en protéine normalement.[22]

Par rapport au génome original du SARS-Cov-2 beaucoup de nucléotides C et G sont présents. Cela permet d'augmenter l'efficacité de la traduction de l'ARNm en protéine.[23] Leur présence ne change pas la nature des protéines codées grâce au fait que plusieurs codons (groupes de 3 nucléotides) codent le même acide aminé ; c'est la redondance génétique.[21]

L'ARN messager comporte[24], dans l'ordre,

Réaction et mémoire immunitaireModifier

Une fois la traduction génétique de l'ARN messager effectuée, les protéines S produites se présentent à la Surface des cellules où elle ont été produites. Des interférons de type I sont produits stimulant la réponse adaptative. Les lymphocytes T vont reconnaitre l'antigène et se différencier en cellules effectrices et cellules mémoire. C'est ces dernières qui permettent l'effet à long terme de la vaccination.[26]

Selon un article publié dans Nature le 5 mars 2021, les effets de fièvre et de douleur sur le site d'injection parfois plus important lors de la deuxième injection peuvent être dus à des changements à courts terme aux cellules immunitaires innées comme à une activation des cellules T et B mémoire.[26]

Essais cliniquesModifier

BioNTech déclare avoir procédé aux premiers essais cliniques en avril 2020 ; en novembre de la même année, le vaccin a été testé sur plus de 40 000 personnes[27]. Une analyse intérimaire (en) des données des essais a montré une efficacité potentielle préventive de l'infection excédant 90 % dans les sept jours suivant l'injection de la seconde dose[4],[5].

Pfizer déclare, le 25 mars 2021, commencer des essais cliniques de son vaccin sur les enfants de moins de 11 ans, « disant espérer qu’il soit disponible pour eux début 2022 ». Des essais sont en cours d’étude sur plus de 2200 enfants de 12 à 15 ans. Ces essais sont effectués de manière plus tardive du fait que les enfants sont, selon l'âge, moins impactés et moins contagieux que les adultes[28].

EfficacitéModifier

Selon Pfizer, l'efficacité du vaccin serait de 100 % pour les enfants de 12 à 15 ans[29].

Selon une étude appuyée par des données israéliennes, l'efficacité contre les adultes de tous âges de plus de 16 ans est de 95,3 %, et de 97,5 % contre les cas graves[30].

Une étude israélienne publiée le donne l'efficacité suivante du vaccin Pfizer-BioNTech (BNT162b2) contre les variants les plus courants[31] :

Variant Cas documentés Étude de cohorte
Variant britannique (B.1.1.7)
89 %
87 %
Variant sud-africain (B.1.351)
75 %
72 %

Au Qatar, où sévit d'un mélange des 2 variants, l'étude trouve une efficacité contre les cas graves de 97,4 %.

Effets secondairesModifier

D'après l'Agence européenne du médicament (AEM), les effets secondaires les plus communs sont : « douleur légère à modérée »[trad 1] au site d'injection, fatigue et mal de tête, fièvre, douleurs musculaires et articulaires [32],[33].

En Angleterre, en décembre 2020, aucune complication à long terme n'est rapportée[34]. Au , des observations d'effets secondaires graves, comme des réactions allergiques, sont qualifiées de « très rares »[trad 2],[note 1].

La revue Prescrire du indique « des effets indésirables locaux et systémiques très fréquents, de rares réactions anaphylactiques »[38]. Elle souligne que « la présence de polyéthylène glycol (PEG) expose à des réactions d'hypersensibilité et à des réactions anaphylactiques »[38].

JeunesModifier

Le 12 mai 2021, paraissent les résultats d'une étude clinique de phase 3 sur 2260 adolescents américains de 12 à 15 ans qui ont reçu deux doses du vaccin ou un placebo à 21 jours d'intervalle. Comparativement aux 16-25 ans, les adolescents de 12 à 15 ans ont montré « une fréquence accrue de maux de tête, de frissons et de fièvre »[39], mais aucun évènement indésirable grave ni aucun décès n'est signalé.

Autorisations d'urgenceModifier

Le Tozinaméran est à la fois le premier vaccin contre la Covid-19 qui reçoit d'une agence nationale (Royaume-Uni) une autorisation d'utilisation d'urgence[40],[41] et le premier vaccin autorisé pour usage régulier (Suisse)[42].

En novembre 2020, le vaccin doit encore passer du prototype à un produit industrialisé avec des problématiques de qualité quant au taux d'intégrité de l'ARN pour pouvoir bénéficier d'une autorisation de mise sur le marché[43].

Au début de décembre 2020, le Tozinaméran est en attente d'une autorisation d'utilisation d'urgence dans plusieurs pays en vue d'un déploiement généralisé. Cette autorisation d'urgence est requise puisque la phase III des essais cliniques est en cours au début 2021 : le monitoring des résultats primaires se poursuit jusqu'en août 2021, alors que le monitoring des résultats secondaires se poursuit jusqu'en janvier 2023[3].

Le , le Royaume-Uni devient le premier pays à autoriser l'usage d'urgence du Tozinaméran[34]. D'autres pays suivent dans la semaine, dont le Canada[44], Bahreïn[45], l'Arabie saoudite[46], le Mexique[47], les États-Unis[48], Singapour[49] et le Koweït[50]. Au 20 décembre 2020, plus d'un demi-million de personnes ont été vaccinées dans le cadre du programme de vaccination contre la Covid-19 du Royaume-Uni[51].

Le 21 décembre, l'Agence européenne des médicaments donne son autorisation pour l'Union européenne, avec une semaine d'avance sur son agenda initial. La vaccination des personnes les plus vulnérables commence le 27 décembre dans plusieurs États, dont l'Allemagne et la France[52]. Le 31 décembre 2020, l'OMS accorde à ce vaccin « sa première homologation d'urgence »[53].

Stockage et transports problématiquesModifier

La distribution et l'entreposage des doses de vaccin constituent un défi logistique parce qu'elles doivent être stockées à une température entre −80 °C et −60 °C[54], sauf pendant quelques heures avant la vaccination lorsqu'elles sont alors décongelées puis diluées[11],[54].

Vers la fin février 2021, la Food and Drug Administration (FDA) modifie son autorisation d'utilisation d'urgence : elle autorise le transport et le stockage de doses congelées et non diluées à des températures entre −25 °C et −15 °C jusqu'à deux semaines avant l'injection[55],[56],[57]. Au début mars 2021, Santé Canada fait la même recommandation[58].

En mars 2021, The British Medical Journal révèle que « certains des premiers lots de vaccins commercialisés par la firme Pfizer-BioNTech auraient offert des résultats bien inférieurs aux attentes ». En effet, l'ARNm n'est pas resté intact, impactant la performance du vaccin[59].

ProductionModifier

À cause d'une homologation moins rapide des autorités sanitaires européennes et de faibles commandes, la production massive de ce vaccin en territoire européen a été plus lente qu'en Amérique du Nord par exemple. En conséquence, plusieurs régions européennes sont à court de doses de vaccin dès le 27 décembre 2020[60].

La production par Pfizer des doses de vaccin en Europe se fait à Puurs (Belgique). Une usine achetée par BioNTech à Marbourg (Allemagne) doit permettre d'augmenter la production à partir de mars 2021. La mise en flacons pour la France doit avoir lieu au laboratoire Delpharm de Saint-Rémy-sur-Avre à partir d'avril 2021[61].

Les livraisons des doses fabriquées en Europe sont retardées à partir de la mi-janvier 2021 à la suite de modifications apportées aux installations européennes de Pfizer qui visent à augmenter sa capacité de production. Tous les pays qui utilisent les doses d'origine européenne se trouvent dans la même situation[62]. Vers le 20 janvier 2021, des rumeurs circulent selon lesquelles l'Union européenne souhaite retenir la totalité de la production faite par Pfizer sur le territoire européen, mais la Commission européenne dément[63]. Sanofi annonce le 26 janvier 2021 qu'elle va collaborer à la mise en flacons en Allemagne[64]. Elle indique avoir signé une entente de fabrication avec Pfizer pour la production de 125 millions de doses à être livrées « à partir de l'été 2021 »[65].

VaccinationModifier

En IsraëlModifier

À la mi-janvier 2021, l'Institut de recherche de Clalit Health Services (en) (principale caisse de santé israélienne) rend public les éléments d'une étude préliminaire des effets du vaccin Pfizer-BioNTech sur un groupe de 200 000 personnes âgées de plus de 60 ans. L'analyse des données indique qu'après quatorze jours, on enregistre une chute de 33 % du taux d'infection des personnes vaccinées. Le vaccin diminue le taux d'infection avec symptômes et prévient aussi la transmission de la maladie asymptomatique. Néanmoins, selon Sharon Alroy-Preis, à la tête du département de la Santé publique au sein du ministère de la Santé d'Israël, 17 % des cas ayant développé une forme grave de la Covid-19 seraient des personnes ayant reçu la première dose[66]. Nachman Ash, spécialiste israélien du coronavirus, avertit que la première dose du vaccin pourrait offrir moins de protection contre le Covid-19 que la société pharmaceutique américaine ne l'a initialement indiqué et qu'elle pourrait ne pas protéger contre les nouvelles souches du virus. Selon le ministère israélien de la Santé, plus de 12 400 personnes ont été testées positives pour le coronavirus après avoir reçu des vaccins ; ce chiffre comprend 69 personnes ayant reçu la deuxième dose. Pfizer soutient que le Tozinaméran est efficace à environ 52 % après la première dose et augmente à environ 95 % quelques jours après la deuxième dose[67],[68]. Le , une étude statistiques des résultats de la vaccination en Israël du 20 décembre au 1er février, portant sur 596 618 personnes, publiée dans The New England Journal of Medicine (NEJM), conclut à une efficacité dans une grand variété de situations, en cohérence avec les essais cliniques[69]. Elle observe une diminution de 93,7 % des cas symptomatiques et également une diminution de 89,4 % du risque d'infections asymptomatiques sept jours après la deuxième dose du vaccin, ce qui suppose alors que la majorité des personnes vaccinées avec le Tozinaméran ne seraient à terme plus contagieuses[70].

Autres paysModifier

Des doses de Tozinaméran sont administrées au Canada à partir de la mi-décembre 2020 et se poursuivent en janvier 2021[71]. En mai 2021, Santé Canada autorise l'usage du vaccin chez les personnes âgées de 12 à 15 ans. Cette approbation semble cruciale pour lutter contre la pandémie au Canada, puisque « jusqu'à 20 % des cas de Covid-19 signalés au Canada l'ont été chez les moins de 19 ans »[72].

Le 18 janvier 2021, la Norvège change sa politique d'utilisation du vaccin Pfizer-BioNTech pour envisager d'exclure les malades en phase terminale, à la suite de rapports faisant état de décès chez des receveurs très fragiles après l'inoculation[73].

SûretéModifier

Au , un article du NEJM fait le point sur la sûreté de la campagne de vaccination. Les cas de choc anaphylactique restent rares, mais sont plus élevés que pour d'autres vaccins (un cas pour 100 000 au lieu d'un pour un million), et concernent particulièrement des personnes ayant déjà un historique de telles réactions allergiques sévères. Ceci amène la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (en) (MHRA) britannique et les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) américains à restreindre l'administration des vaccins à ARN messager pour les personnes ayant un tel profil[74].

Le , l'Agence européenne des médicaments publie son premier bilan mensuel sur la sûreté du vaccin, à partir des données issues du réseau EudraVigilance (en) et d'autres sources (dont Pfizer et BioNTech). La sûreté est conforme aux études et aucun effet secondaire supplémentaire n'a été relevé. De plus, une analyse des décès survenus postérieurement à une vaccination chez des personnes âgées et fragiles n'a pas montré de lien avec celle-ci[75].

Le , le CDC fait à son tour un bilan du premier mois (14 décembre - 13 janvier) de vaccination des deux vaccins à ARN messager, analysant les données des systèmes de surveillance VAERS et V-safe. Près 14 millions de doses ont été administrées aux États-Unis, qui ont donné lieu à 6994 rapports d'effets secondaires dont 614 sévères. Les cas de crise anaphylactique sont rares avec 4,5 cas par million de dose. 113 décès consécutifs à l'administration d'une dose ont été signalés, pour lesquels les certificats de décès, les autopsies et les autres données n'ont pas montré de lien de cause à effet. Pour le CDC, le profil de sûreté des deux vaccins, tels qu'employés, ne montre pas d'effets secondaires sévères inattendus[76].

Dans plusieurs pays[Où ?], des myocardites sont observées[Quand ?] chez les adolescents et les jeunes adultes suite "à l'injection des vaccins à ARNm, de Pfizer comme de Moderna"[77]. Aux Etats-Unis des chercheurs étudient les possibles liens avec les vaccins et le Center for Disease Control and Prevention (CDC) américain invite les chercheurs à se pencher sur ces cas[78].

Craintes concernant les vaccins à ARNModifier

Des chercheurs en génétique, tel Christian Vélot ou Jacques Testard, membre du CRIIGEN et de Sciences citoyennes, émettent des doutes quant à l'innocuité des vaccins à ARN[79].

Selon plusieurs radiologues américains, les vaccins à ARN ont provoqué « un gonflement des ganglions lymphatiques situés sous les aisselles et visibles sur les mammographies. Un effet secondaire bénin et transitoire selon les scientifiques. »[80]

Commandes publiquesModifier

L'Union européenne a commandé 200 millions de doses livrables en 2021, avec une option pour 100 millions de doses supplémentaires. La France a sécurisé la livraison de 16,4 millions de doses du vaccin livrables au cours du 1er semestre 2021, sur un total de 67,9 millions de doses sécurisées pour cette période pour 5 vaccins anti-Covid différents[61].

À la mi-janvier 2021, le gouvernement du Canada affirme avoir commandé en tout 40 millions de doses du vaccin, à être livrées pendant l'année 2021[81]. Toujours à la même date, la société Pfizer indique qu'elle anticipe livrer moins de doses en janvier et au début février 2021 à cause de modifications aux installations où sont fabriquées ces doses. Par la suite, son rythme de fabrication devrait augmenter significativement, ce qui devrait lui permettre de livrer 4 millions de doses à la fin mars 2021[82].

Fin janvier, en lien avec la possibilité de tirer six doses de chaque flacon livré, la Suède suspend le paiement des doses commandées sur un « soupçon de surfacturation » par Pfizer[83].

Avant négociation, le prix de la dose livrée en Europe était aux environs de 54,08 euros. Après négociation, il est tombé aux environs de 15,50 euros par dose[84].

Sixième dose possibleModifier

 
Fiole contenant cinq doses selon la société Pfizer.
 
Comparaison d'une seringue à faible volume mort et à volume mort élevé

Le flacon de vaccin Comirnaty a initialement été commercialisé pour cinq doses, mais une sixième peut être exploitée sous certaines conditions[85]. Cette sixième dose couvre une partie des 30 % de produit « gâchée » en France[86].

D'après la fiche d'information de 36 pages du produit, la fiole contient 450 microlitres destinées à être diluées pour obtenir six doses de 300 microlitres chacune après dilution avec 1800 microlitres d'une solution de chlorure de sodium[86] (soluté physiologique à 0,9 %[85]). Une fois la dilution réalisée, le flacon contient 2 250 microlitres de solution diluée.

Chaque dose de 300 microlitres contient 30 microgrammes de vaccin à ARN embarqué dans des nanoparticules lipides.

Le vaccin est conditionné en fiole de cinq doses. Ces cinq doses sont comptées pour répondre à la réglementation de la Food and Drug Administration américaine et de l'Agence européenne des médicaments européenne. Ces quantités supplémentaires tiennent compte du produit qui par sa nature lipidique reste adhérent aux parois du flacon ou qui se trouve dans l'espace mort de la seringue et de l'aiguille une fois l'injection faite[85].

Toutefois, l'utilisation de seringues spéciales à volume mort inférieur à 35 microlitres permet de faire six doses de 300 microlitres chacune au lieu de cinq[87]. Ceci permet de ne pas perdre 0,1 % du produit. Toutefois, le mélange de plusieurs flacons n'est pas autorisé en Europe.

Le laboratoire annonce en janvier ne prévoir livrer à l'Europe, en conséquence, que 100 millions de flacons au lieu de 120 million de flacons initialement prévus, alors que les retards de livraison se multiplient[88]. Le 27 janvier 2021, Pfizer et BioNTech indiquent qu'ils enverront moins de flacons au Canada si le personnel de vaccination parvient à tirer six doses de chaque flacon ; le contrat pour le nombre total de doses vaccinales sera toutefois honoré[89].

Au Japon, les autorités déclarent devoir jeter les sixièmes doses faute de n'avoir sous la main que des seringues standards, comme plusieurs autres pays qui souffrent d'une pénurie de seringues à « faible espace mort »[90].

Evolutions du vaccin et troisième injectionModifier

En , Albert Bourla le patron de Pfizer déclare qu'une troisième injection du vaccin sera certainement nécessaire « d'ici six mois à un an, puis chaque année »[91]. La raison en est principalement l'augmentation (10 à 20 fois) de la réponse des anticorps grâce à cette troisième dose, face notamment aux nouveaux variants[92]. Il s'agit aussi d'adapter le vaccin aux nouveaux variants.

Le , Ursula von der Leyen annonce que l'Union européenne va passer commande de 1,8 milliard de doses supplémentaires à Pfizer-BioNTech pour les nouvelles injections, dont 900 millions fermes et 900 millions optionnels. Ces doses destinées à des injections ultérieures à la 2e seront livrables entre fin 2021 et 2023[93].

Notes et référencesModifier

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de la page de Wikipédia en anglais intitulée « Tozinameran » (voir la liste des auteurs).

Citations originalesModifier

  1. (en) « mild to moderate pain »
  2. (en) « very rare »

NotesModifier

  1. Selon les conventions de déclaration du British National Formulary et du MedDRA, les effets secondaires sont[35] :
    • « très courants » (very common) quand ils surviennent plus de 1 fois sur 10 patients ;
    • « courants » (common) de 1 fois sur 100 à 1 fois sur 10 ;
    • « peu courants » (uncommon) de 1 fois sur 1 000 à 1 fois sur 100 ;
    • « rares », de 1 fois sur 10 000 à 1 fois sur 1 000 ;
    • « très rares » quand ils surviennent moins de 1 fois sur 10 000 patients. Le déploiement à très grande échelle du vaccin a cependant fait apparaître des effets secondaires très rares qui n'avaient pas été observés dans les essais cliniques. En Israël, 62 cas de myocardites (sur 5 millions d'injections) ont été rapportés après injection de la deuxième dose, majoritairement chez des hommes de moins de 30 ans, dont deux sont morts. Néanmoins, en avril 2021, aucun lien direct entre le vaccin et ces cas de myocardites n'avait été établi[36]. En France et en Suisse, ce sont respectivement 86 et 61 cas de zona qui ont été observés en avril 2021. Les chercheurs appellent à la vigilance, dans l'attente de données consolidées[37].

RéférencesModifier

  1. (en + fr + es) Organisation mondiale de la santé, « Dénominations communes internationales des Substances pharmaceutiques (DCI) : Dénominations communes internationales proposées : Liste 124 - Covid-19 (édition spéciale) », WHO Drug Information, vol. 34, no 3,‎ , p. 666 (lire en ligne[archive du ] [PDF], consulté le 23 novembre 2020).
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