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Raltégravir

composé chimique

raltégravir
Image illustrative de l’article Raltégravir
Image illustrative de l’article Raltégravir
Identification
Nom UICPA N-(2-(4-(4-fluorobenzylcarbamoyl) -5-hydroxy-1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin -2-yl)propan-2-yl)-5-méthyl -1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide
No CAS 518048-05-0
No ECHA 100.124.631
Code ATC J05AX08
PubChem 54671008
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C20H21FN6O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 444,4163 ± 0,0202 g/mol
C 54,05 %, H 4,76 %, F 4,27 %, N 18,91 %, O 18 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité "bonne"
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Antirétroviral : Inhibiteur d'intégrase
Voie d’administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
(catégorie C)
Précautions surveiller la créatine kinase

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le raltégravir est la dénomination commune internationale de l'Isentress, un inhibiteur de l'intégrase du VIH qui a obtenu son AMM européenne le 20 décembre 2007[2]. Cette molécule, brevetée par les laboratoires Merck & Co., est également connue sous son ancien nom de code, MK-0518[3]. Plus précisément, il s'agit d'un inhibiteur de transfert de brins (INtegrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI).

Posologie et effets secondairesModifier

La posologie habituelle est de 400 mg, deux fois par jour (un essai conduit par Merck a évalué l'efficacité d'une monoprise quotidienne de 800 mg mais a conclu que cette posologie était moins efficace[4],[5],[6]). En 2018, a été commercialisé une spécialité à 600mg, permettant une monoprise quotidienne de 1200 mg (équivalents aux 800 mg). Les comprimés ne doivent pas nécessairement être ingérés avec des aliments, contrairement à d'autres antirétroviraux.

Les effets secondaires les plus courants sont : nausées, vertiges, diarrhées, lipodystrophie. Chez certains patients on a pu observer une augmentation du taux de créatine kinase, sans pouvoir établir que ce problème était dû au médicament[7]. Chez d'autres, très peu nombreux, une dépression préexistante a empiré temporairement à l'instauration du traitement sous Isentress, nécessitant même une hospitalisation dans un cas[8]. Plus de quatre ans après l'approbation du médicament par la FDA, celle-ci a fait rajouter début novembre 2011 un avertissement dans la notice des boîtes d'Isentress, afin de prévenir de la survenue, dans quelques cas très rares, du syndrome de Stevens-Johnson chez certains patients[9].

Le raltégravir étant une des seules molécules agissant sur l'intégrase du virus disponibles à l'heure actuelle ; on ne connaît pas de possibles effets secondaires à long terme (éventuel risque de cancer[10]). De plus, on ne sait pas ce qu'il advient de l'ADN proviral, qui n'est plus intégré au génome de la cellule. Les essais sur les animaux ont montré une activité délétère sur le fœtus[11].

Efficacité et accessibilitéModifier

La molécule semble très puissante, malgré le peu de recul qu'on ait sur son utilisation. Elle permet notamment d'atteindre une charge virale indétectable plus rapidement qu'avec une trithérapie comprenant de l'éfavirenz[12].

Certaines souches de virus sont cependant résistantes à ce médicament, du fait d'une mutation sur le gène de l'intégrase[13].

Le médicament a obtenu l'accord de la FDA pour une mise sur le marché aux États-Unis en octobre 2007. Le prix d'une boîte de 60 comprimés (30 jours de traitement) était de 902,31 [14] en France lors de la mise sur le marché, mais Merck a revu le prix à la baisse : le prix pour un mois de traitement est en 2011 de 772,43 [15].

À noter également : le raltégravir se diffuse bien dans le système nerveux central[16] et le tractus génital[17], ce qui permet de diminuer respectivement le vieillissement du cerveau et la possibilité de contamination en cas de rapport sexuel non protégé. Le raltégravir est efficace contre le VIH-2[18], contrairement aux INNTI.

Le raltégravir a également fait ses preuves en tant que remplaçant de l'enfurvitide[19]; l'Isentress remplaçant les injections biquotidiennes de Fuzeon, jugées difficiles à vivre par les patients. L'essai Trio (ANRS 139) a montré que dans le cadre d'une multithérapie, l'Isentress permettait d'obtenir, en association avec d'autres molécules récentes, un résultat «spectaculaire» sur des patients en échec thérapeutique[20].

 
Comprimés d'Isentress

Synthèse de la moléculeModifier

   

K. M. Belyk, H. G. Morrison, P. Jones et V. Summa, 2007. Brevet WO 2006060730.

PerspectivesModifier

Deux essais visant à dispenser un traitement sans analogues nucléosidiques ou nucléotidiques ont été conduits : l'essai Spartan (raltégravir associé à de l'atazanavir non boosté), dont les résultats sont mitigés, et l'essai Progress (raltégravir associé au Kaletra), plus concluant[21].

La molécule, associée au maraviroc, permettrait de diminuer l'inflammation du système nerveux central causée par le VIH[22].

Des essais sont conduits afin de déterminer si l'Isentress, en association avec d'autres molécules, antirétrovirales ou non, permettrait de diminuer voire de supprimer les réservoirs viraux.

De récentes recherches ont également démontré que le raltégravir était actif sur certaines souches du HSV ; des études pourraient mener à la création d'un médicament efficace contre tous les virus de la famille de l'herpès[23].

L'intestin joue un rôle essentiel dans l'immuno-pathogenèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)[24],[25],[26]. La diminution des niveaux de zonuline est corrélée à une mortalité accrue chez les patients VIH[27]. Les traitements par maraviroc (antagoniste de récepteur de CCR5) et raltegravir (inhibiteur de l'intégrase) augmentent la zonuline[28]. Ces données combinées suggèrent que la voie de la zonuline dans sa fonction d'immunité innée peut protéger contre l'infection par le VIH.

Liens externesModifier

Autres inhibiteurs d'intégrase en développementModifier

Deux autres molécules de la classe des anti-intégrase : l'elvitégravir de Gilead Sciences/Japan Tobacco, le MK-2048, elle aussi développée par Merck & Co. et le dolutégravir de ViiV Healthcare.

RéférencesModifier

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) EPARs for authorised medicinal products for human use : Isentress
  3. Nouvelles molécules en développement : Mythiques anti-intégrases
  4. (en) Merck Testing Once-Daily Isentress sur aidsmeds.com
  5. Raltégravir en une prise par jour sur actions-traitements.org
  6. Isentress Once-Daily Is Less Effective Than Twice-Daily sur aidsmeds.com
  7. Résumé des caractéristiques du produit, page 8
  8. (en) Worsening Depression in Four Patients on Isentress sur aidsmeds.com
  9. (en) FDA Warns of Serious Skin Reactions Among Isentress Users sur aidsmeds.com
  10. Préoccupations concernant le risque de cancer associé au raltégravir (CATIE TraitementSida 173, juin 09) sur actions-traitements.org
  11. Résumé des caractéristiques du produit, page 7
  12. http://www.medscape.com/viewarticle/707219 (en) Compared with patients receiving efavirenz, those receiving raltegravir had a shorter time to achieve viral suppression sur medscape.com
  13. Malet I, Delelis O, Valantin MA, et als. (en) Mutations associated with failure of raltegravir treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro, Antimicrob Agents Chemother, 2008;52:1351-1358
  14. Isentress en pharmacies de ville sur seronet
  15. Fiche de l'Isentress sur doctissimo.fr
  16. http://www.groupesida.ch/filrouge/assets/pdf/remaides-73-suisse.pdf Remaides no 73, page 9
  17. http://www.edimark.fr/ejournaux/croi2010/19fev/breves.php?PHPSESSID=1gcrpsd52f8ml8kmd16ltn6217#1433 "Raltégravir dans le tractus génital : ça passe !" sur edimark.fr
  18. Feuillet d'information : Raltégravir (Isentress) sur catie.ca
  19. Essai EASIER (ANRS 138) sur actupparis.org
  20. Essai ANRS 139 Trio : des résultats spectaculaires sur vih.org
  21. http://www.vih.org/20100716/vienne-2010-j-2-il-parait-que-15993 Vienne 2010, J-2 : Il paraît que…], article de Gilles Pialoux sur vih.org
  22. (en) ART Intensification with Maraviroc (Selzentry) or Raltegravir (Isentress) May Improve Immune Activation and Inflammation sur hivandhepatitis.com
  23. (en) HIV Drug Isentress Could Fight All Herpes Viruses sur aidsmeds.com
  24. Deeks SG, Tracy R, Douek DC.. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 2013; 39:633-45; PMID 24138880; https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  25. Sandler NG, Wand H, Roque A, Law M, Nason MC, Nixon DE, Pedersen C, Ruxrungtham K, Lewin SR, Emery S, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J Infect Dis 2011; 203:780-90; PMID 21252259; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiq118 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]
  26. Tenorio AR, Zheng Y, Bosch RJ, Krishnan S, Rodriguez B, Hunt PW, Plants J, Seth A, Wilson CC, Deeks SG, et al. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment. J Infect Dis 2014; 210:1248-59; PMID 24795473; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  27. Hunt PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Robinson J, Huang Y, Epling L, Martin JN, et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J Infect Dis 2014; 210:1228-38; PMID 24755434; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu238 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
  28. Serrano-Villar S, Sainz T, Ma ZM, Utay NS, Chun TW, Mann S, Kashuba AD, Siewe B, Albanese A, Troia-Cancio P, et al. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV-Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial. PLoS Pathog 2016; 12:e1005540; PMID 27015639; https://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1005540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]