Histone désacétylase

protéine

Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histone acétyltransférases. Les histone désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génétique.

Fonctionnement des HDACModifier

Classification des HDACModifier

HDAC chez l'hommeModifier

Classe Membres Cofacteur
I HDAC1 Zn2+
HDAC2 Zn2+
HDAC3 Zn2+
HDAC8 Zn2+
IIA HDAC4 Zn2+
HDAC5 Zn2+
HDAC7 Zn2+
HDAC9 Zn2+
IIB HDAC6 Zn2+
HDAC10 Zn2+
III SIRT1 NAD+
SIRT2 NAD+
SIRT3 NAD+
SIRT4 NAD+
SIRT5 NAD+
SIRT6 NAD+
SIRT7 NAD+
IV HDAC11 Zn2+

Régulation de l'expression géniqueModifier

 
(Dés)acétylation d'un histone
Vert : chaîne polypeptidique
Bleu : chaine latérale (Lys)
Orange : groupement modifiable

D'une manière générale, l'intervention des HDAC entraîne une baisse d'expression au niveau des zones concernées du génome[1].

Les histones sont des protéines s'assemblant en octamères et avec l'ADN pour former des nucléosomes, première forme de compaction de l'ADN. La désacétylation d'un histone entraîne la réapparition d'une charge positive sur la fonction amine de la lysine concernée. L'ADN étant chargé négativement (à cause de ses nombreux groupements phosphates), et l'histone désacétylé dorénavant chargé positivement, les deux molécules interagissent selon une attraction électrostatique. Ce « resserrement » de l'ADN sur l'histone augmente mécaniquement le degré de compaction de l'ADN.

Un haut degré de compaction affecte les polymérases et diminue globalement l'expression génique. Les HDAC peuvent ainsi être des corépresseurs, c'est-à-dire des protéines agissant en parallèle avec d'autres molécules de régulation. Par exemple, la protéine SMRT (en) (silencing mediator for retinoid or thyroid-hormone receptors) induit le recrutement d'histone désacétylases pour réprimer l'expression de nombreux gènes.

Autres fonctionsModifier

Inhibiteurs d'histone désacétylases (HDACi)Modifier

Plusieurs inhibiteurs d'histone désacétylases sont utilisés en oncologie[2] : le SAHA, une molécule de synthèse, le FK228, un depsipeptide naturel[3], le panobinostat ou le belinostat.

Ces inhibiteurs sont également une piste dans le traitement des troubles cognitifs tels que dans la maladie d'Alzheimer[4].

Ils sont en cours de test dans certaines maladies cardiaques sur des modèles animaux : cardiomyopathie hypertrophique[5] ou insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée[6].

Voir aussiModifier

Notes et référencesModifier

  1. Biologie moléculaire de la cellule, Médecine-Sciences Flammarion, , p.512
  2. Ho TCS, Chan AHY, Ganesan A, Thirty years of HDAC inhibitors: 2020 insight and hindsight, J Med Chem, 2020;63:12460–12484
  3. (en) F. Thaler, C. Mercurio, « Towards selective inhibition of histone deacetylase isoforms: what has been achieved, where we are and what will be next », ChemMedChem, vol. 9,‎ , p. 523 (DOI 10.1002/cmdc.201300413, lire en ligne, consulté le )
  4. Fischer A, Sananbenesi F, Mungenast A, Tsai LH, Targeting the right HDAC(s) to treat congitive diseases, Trends Pharmacol Sci, 2010;31:605–617
  5. Kee HJ, Sohn IS, Nam KI et al. Inhibition of histone deacetylation blocks cardiac hypertrophy induced by angiotensin II infusion and aortic banding, Circulation 2006;113:51–59
  6. Travers JG, Wennersten SA, Peña B et al. HDAC inhibition reverses preexisting diastolic dysfunction and blocks covert extracellular matrix remodeling, Circulation, 2021;143:1874–1890