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EPAS1

gène de l'espèce Homo sapiens

EPAS1
Image illustrative de l’article EPAS1
Structure du domaine PAS C-terminal d'une EPAS1 humaine (PDB 1P97[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé Endothelial PAS Domain Protein 1
Symbole EPAS1
Homo sapiens
Locus 2p21
Masse moléculaire 96 459 Da[2]
Nombre de résidus 870 acides aminés[2]
Entrez 2034
HUGO 3374
OMIM 603349
UniProt Q99814
RefSeq (ARNm) NM_001430.4
RefSeq (protéine) NP_001421.2
Ensembl ENSG00000116016
PDB 1P97, 2A24, 3F1N, 3F1O, 3F1P, 3H7W, 3H82, 4GHI, 4GS9, 4PKY, 4XT2, 5KIZ, 5TBM, 5UFP, 6BVB, 6CZW, 6D09, 6D0B, 6D0C

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

L'EPAS1 (en anglais Endothelial PAS domain-containing protein 1) ou HIF-2α (en anglais hypoxia-inducible factor-2alpha) est une protéine codée par le gène EPAS1 humain. C'est un facteur induit par l’hypoxie, un groupe de facteurs de transcription impliqué dans la réponse physiologique à la concentration en oxygène[3],[4],[5],[6]. Le gène est actif en environnement hypoxique (à faible teneur en oxygène). Il est aussi important pour le développement du cœur et pour le maintien de l'équilibre catécholaminique nécessaire au bon fonctionnement du cœur. Des mutations conduisent souvent à l'apparition de tumeurs neuroendocrines.

Cependant, plusieurs allèles du gène EPAS1 contribuent à l'adaptation humaine à la haute altitude. Un de ces allèles, qui a été hérité des dénisoviens, est connu pour conférer une performance sportive accrue chez certaines personnes, et a donc été qualifié de « gène du super-athlète »[7].

Fonction modifier

Le gène EPAS1 code une sous-unité d'un facteur de transcription impliqué dans l'activation de gènes régulés par l'oxygène et induite par la diminution de la concentration en oxygène (hypoxie). La protéine contient un domaine de dimérisation de la protéine hélice-boucle-hélice ainsi qu'un domaine que l’on retrouve dans les protéines de transduction du signal de réponse au niveau d'oxygène. EPAS1 est impliqué dans le développement embryonnaire du cœur et est exprimé dans cellules endothéliales qui tapissent les parois des vaisseaux sanguins dans le cordon ombilical.

EPAS1 est également essentiel pour le maintien de l'homéostasie de la catécholamine et la protection contre l'insuffisance cardiaque au début du développement embryonnaire[6]. Les catécholamines régulées par l'EPAS1 comprennent l'épinéphrine et la norépinéphrine. Il est essentiel que la production de catécholamines reste dans des conditions homéostatiques afin que le cœur vulnerable du fœtus et le cœur de l'adulte ne s’épuisent pas et ne provoquent pas d'insuffisance cardiaque. La production de catécholamine dans l'embryon est liée au contrôle du débit cardiaque en augmentant la fréquence cardiaque fœtale[8].

Allèles modifier

Un pourcentage élevé de Tibétains porte un allèle d'EPAS1 qui améliore le transport d'oxygène. L'allèle bénéfique se trouve également dans le génome des Dénisoviens, suggérant qu'il est apparu chez eux et a été transmis aux humains modernes par hybridation[9].

De même, le dogue du Tibet a hérité d'un allèle du gène d'adaptation à l'altitude, issu d'un métissage avec le loup tibétain[10].

Signification clinique modifier

Le gène EPAS1 code le facteur de transcription HIF-2α, qui stimule la production de globules rouges et augmente ainsi la concentration d'hémoglobine dans le sang. Certaines mutations qui augmentent son expression sont associées à un accroissement des cas d'hypertension, d'accidents vasculaires cérébraux, mais aussi de cancers.

Des mutations du gène EPAS1 sont liées à l'apparition précoce de tumeurs neuroendocrines telles que les paragangliomes, les somatostatinomes ou les phéochromocytomes. Les mutations sont généralement sans conséquences somatiques et se localisent dans le site d'hydroxylation primaire de l'HIF-2α, qui perturbent le mécanisme d'hydroxylation / dégradation des protéines et conduisent à la stabilisation des protéines et des signaux pseudohypoxiques. De plus, ces tumeurs neuroendocrines libèrent de l'érythropoïétine (EPO) dans la circulation sanguine et entrainent une polycythémie[11],[12] entrant dans le cadre d'un syndrome de Pacak-Zhuang.

Des mutations de ce gène sont également associées à une érythrocytose familiale de type 4[6], à l'hypertension pulmonaire et au mal chronique des montagnes[13].

À haute altitude, l'EPAS1 peut provoquer une production excessive de globules rouges, générant un mal chronique des montagnes engageant les performances et la survie. Elle y est donc soumise à une pression sélective. C'est ainsi que les allèles associés à des concentrations d'hémoglobine plus faibles s'observent à des fréquences nettement plus élevées chez les Tibétains vivant à plus de 4 000 m d’altitude par comparaison avec les populations voisines[14]. Ceci indique que certaines variantes de ce gène protègent les personnes vivant à haute altitude comme au Tibet[15],[16],[14]. L'effet est le plus marqué chez les Tibétains vivant dans l'Himalaya à une altitude d'environ 4 000 mètres, dont l'environnement est intolérable pour les autres populations humaines du fait d'une baisse de 40 % du niveau d'oxygène atmosphérique.

Il existe plus de 30 facteurs génétiques — dont l'EPAS1 — qui rendent l'organisme des Tibétains mieux adaptés aux hautes altitudes[17].

Interactions modifier

L'EPAS1 interagit avec le translocateur nucléaire du récepteur des hydrocarbures aryliques (en)[18] et l'ARNTL (en)[19].

Le VHL inhibe l'EPASI. En cas de mutation du premier, inactivant celui ci, l'activité de l'EPASI augmente quel que soit le niveau d'oxygène et favorisant certains cancers, dont celui du cancer du rein[20].

Cible thérapeutique modifier

Le belzutifan est un inhibiteur de l'EPASI et a été utilisé dans le traitement du syndrome de Pacak-Zhuang[21].

Notes et références modifier

  1. ↑ (en) Paul J. A. Erbel, Paul B. Card, Ozgur Karakuzu, Richard K. Bruick et Kevin H. Gardner, « Structural basis for PAS domain heterodimerization in the basic helix–loop–helix-PAS transcription factor hypoxia-inducible factor », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no 26,‎ , p. 15504-15509 (PMID 14668441, PMCID 307597, DOI 10.1073/pnas.2533374100, JSTOR 3149035, Bibcode 2003PNAS..10015504E, lire en ligne)
  2. ↑ a et b Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. ↑ Tian H, McKnight SL, Russell DW, « Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells », Genes & Development, vol. 11, no 1,‎ , p. 72–82 (PMID 9000051, DOI 10.1101/gad.11.1.72)
  4. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA, « Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily that interacts with components of the dioxin signaling pathway », The Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no 13,‎ , p. 8581–93 (PMID 9079689, DOI 10.1074/jbc.272.13.8581)
  5. ↑ Percy MJ, Beer PA, Campbell G, Dekker AW, Green AR, Oscier D, Rainey MG, van Wijk R, Wood M, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS, « Novel exon 12 mutations in the HIF2A gene associated with erythrocytosis », Blood, vol. 111, no 11,‎ , p. 5400–2 (PMID 18378852, PMCID 2396730, DOI 10.1182/blood-2008-02-137703)
  6. ↑ a b et c « Entrez Gene: EPAS1 endothelial PAS domain protein 1 »
  7. ↑ Jim Algar, « Tibetan 'super athlete' gene courtesy of an extinct human species », Tech Times,‎ (lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Tian H, RE marteau, Matsumoto AM, Russell DW, McKnight SL, « Le facteur de transcription sensible à l'hypoxie EPAS1 est essentiel pour l'homéostasie des catécholamines et la protection contre l'insuffisance cardiaque au cours du développement embryonnaire », Genes & Development, vol. 12, no 21,‎ , p. 3320–4 (PMID 9808618, PMCID 317225, DOI 10.1101 / gad.12.21.3320)
  9. ↑ Jeong C, Alkorta-Aranburu G, Basnyat B, Neupane M, Witonsky DB, Pritchard JK, Beall CM, Di Rienzo A, « Admixture facilitates genetic adaptations to high altitude in Tibet », Nature Communications, vol. 5,‎ , p. 3281 (PMID 24513612, PMCID 4643256, DOI 10.1038/ncomms4281)
  10. ↑ Miao B, Wang Z, Li Y, « Genomic Analysis Reveals Hypoxia Adaptation in the Tibetan Mastiff by Introgression of the Grey Wolf from the Tibetan Plateau », Molecular Biology and Evolution,‎ , msw274 (PMID 27927792, DOI 10.1093/molbev/msw274)
  11. ↑ Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K, « Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia », The New England Journal of Medicine, vol. 367, no 10,‎ , p. 922–30 (PMID 22931260, PMCID 3432945, DOI 10.1056/NEJMoa1205119)
  12. ↑ Yang C, Sun MG, Matro J, Huynh TT, Rahimpour S, Prchal JT, Lechan R, Lonser R, Pacak K, Zhuang Z, « Novel HIF2A mutations disrupt oxygen sensing, leading to polycythemia, paragangliomas, and somatostatinomas », Blood, vol. 121, no 13,‎ , p. 2563–6 (PMID 23361906, PMCID 3612863, DOI 10.1182/blood-2012-10-460972)
  13. ↑ Gale DP, Harten SK, Reid CD, Tuddenham EG, Maxwell PH, « Autosomal dominant erythrocytosis and pulmonary arterial hypertension associated with an activating HIF2 alpha mutation », Blood, vol. 112, no 3,‎ , p. 919–21 (PMID 18650473, DOI 10.1182/blood-2008-04-153718)
  14. ↑ a et b Beall CM, Cavalleri GL, Deng L, Elston RC, Gao Y, Knight J, Li C, Li JC, Liang Y, McCormack M, Montgomery HE, Pan H, Robbins PA, Shianna KV, Tam SC, Tsering N, Veeramah KR, Wang W, Wangdui P, Weale ME, Xu Y, Xu Z, Yang L, Zaman MJ, Zeng C, Zhang L, Zhang X, Zhaxi P, Zheng YT, « Natural selection on EPAS1 (HIF2alpha) associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no 25,‎ , p. 11459–64 (PMID 20534544, PMCID 2895075, DOI 10.1073/pnas.1002443107)
  15. ↑ Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, Jin X, Cuo ZX, Pool JE, Xu X, Jiang H, Vinckenbosch N, Korneliussen TS, Zheng H, Liu T, He W, Li K, Luo R, Nie X, Wu H, Zhao M, Cao H, Zou J, Shan Y, Li S, Yang Q, Ni P, Tian G, Xu J, Liu X, Jiang T, Wu R, Zhou G, Tang M, Qin J, Wang T, Feng S, Li G, Luosang J, Wang W, Chen F, Wang Y, Zheng X, Li Z, Bianba Z, Yang G, Wang X, Tang S, Gao G, Chen Y, Luo Z, Gusang L, Cao Z, Zhang Q, Ouyang W, Ren X, Liang H, Zheng H, Huang Y, Li J, Bolund L, Kristiansen K, Li Y, Zhang Y, Zhang X, Li R, Li S, Yang H, Nielsen R, Wang J, Wang J, « Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude », Science, vol. 329, no 5987,‎ , p. 75–8 (PMID 20595611, PMCID 3711608, DOI 10.1126/science.1190371)
  16. ↑ Hanaoka M, Droma Y, Basnyat B, Ito M, Kobayashi N, Katsuyama Y, Kubo K, Ota M, « Genetic variants in EPAS1 contribute to adaptation to high-altitude hypoxia in Sherpas », PLOS ONE, vol. 7, no 12,‎ , e50566 (PMID 23227185, PMCID 3515610, DOI 10.1371/journal.pone.0050566)
  17. ↑ « Five myths about Mount Everest », Washington Post, (consulté le ) : « cites https://news.berkeley.edu/2010/07/01/tibetan_genome/ Tibetans adapted to high altitude in less than 3,000 years »
  18. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA, « Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily that interacts with components of the dioxin signaling pathway », The Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no 13,‎ , p. 8581–93 (PMID 9079689, DOI 10.1074/jbc.272.13.8581)
  19. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA, « The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 95, no 10,‎ , p. 5474–9 (PMID 9576906, PMCID 20401, DOI 10.1073/pnas.95.10.5474)
  20. ↑ Choueiri TK, Kaelin WG Jr, Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma, Nat Med, 2020;26:1519-1530
  21. ↑ Kamihara J, Hamilton KV, Pollard JA et al. Belzutifan, a potent HIF2α inhibitor, in the Pacak–Zhuang syndrome, N Engl J Med, 2021;385:2059-2065

Voir aussi modifier

Bibliographie modifier

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