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Clozapine

médicament
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Clozapine
Image illustrative de l’article Clozapine
Structure de la Clozapine en 3D
Structures 2D et 3D de la clozapine
Identification
DCI clozapine
Nom UICPA 8-chloro-11-(4-méthylpipérazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine
No CAS 5786-21-0
No ECHA 100.024.831
No CE 227-313-7
Code ATC N05AH02
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C18H19ClN4  [Isomères]
Masse molaire[1] 326,823 ± 0,019 g/mol
C 66,15 %, H 5,86 %, Cl 10,85 %, N 17,14 %,
Propriétés physiques
T° fusion 183 à 184 °C
Composés apparentés
Autres composés

loxapine, amoxapine, olanzapine, quetiapine

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Ne pas confondre avec le clonazépam, une benzodiazépine.

La clozapine est un antipsychotique atypique dérivé de la dibenzodiazépine utilisé dans le traitement de la schizophrénie résistante. Il est aussi utilisé dans le traitement des troubles bipolaires.

Histoire modifier

C'est le premier antipsychotique atypique à avoir été développé. Il a été introduit en Europe en 1971. Il a été volontairement retiré du marché en 1975 par le laboratoire après qu'il eut montré des risques d'agranulocytose, dont certaines furent mortelles. En 1989, après que certaines études eurent montré qu'il était intéressant dans le traitement de certaines schizophrénies résistantes, la Food and Drug Administration américaine (FDA) accepta son utilisation dans le cadre des schizophrénies résistantes. Son utilisation nécessite une surveillance rapprochée de la numération de formule sanguine. Cet effet secondaire grave - l'agranulocytose ou neutropénie - explique les restrictions à la prescription de cette molécule. Par ailleurs, il existe d'autres effets indésirables graves : le risque de crises épileptiques, de myocardite, d'autres effets indésirables cardiovasculaires et de syndrome malin des neuroleptiques. Le suivi sanguin d'une éventuelle agranulocytose est obligatoire. La prescription est très restreinte.

clozapine
Informations générales
Princeps
  • Clopin Eco (Suisse)
  • Clozaril (Canada)
  • Leponex (Belgique, France, Suisse)
Classe psycholeptiques, antipsychotiques (diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines) ATC code N05AH02
Forme comprimés à 25, 50 et 100 mg
Administration per os
Laboratoire Apotex, Mylan, Novartis, Panpharma, Sandoz
Identification
DCI 2612 
No CAS 5786-21-0  
No ECHA 100.024.831
Code ATC N05AH02
DrugBank 00363  
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Efficacité modifier

Malgré ces effets secondaires, la clozapine est l'antipsychotique qui est associé à la plus faible mortalité (avec un suivi adapté) chez la population schizophrène[2] du fait d'une réduction spectaculaire du suicide[3], due notamment à la faible incidence de l'akathisie et à la réduction très importante de l'impulsivité et des idées suicidaires[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10].

Cette faible mortalité amène des chercheurs à demander une plus large prescription de la clozapine voire à un assouplissement de règles de prescription de la clozapine (en maintenant l'étroite surveillance sanguine) car cette molécule pourrait éviter des milliers de morts.

La clozapine améliore sensiblement les symptômes négatifs des psychoses et les cadres rebelles aux autres neuroleptiques. Elle améliore la fluidité verbale, la mémoire immédiate et différée et d'autres fonctions du lobe frontal chez les schizophrènes[11].

Par sa faible affinité D2/D3, la clozapine n'induit pratiquement pas de symptômes extra-pyramidaux, même à doses relativement élevées, ce qui en fait une option pour le traitement d'une schizophrénie associée à un parkinsonisme[12]. Elle est à faible risque de dyskinésies tardives.

Mécanisme d'action modifier

S'agissant des effets dopaminergiques, la clozapine est un puissant antagoniste des récepteurs D4[13] ainsi qu'un agoniste des récepteurs D1[14], ce qui la différencie des autres antipsychotiques. En général, moins d'occupation des récepteurs D2 et D3. En outre, cette molécule agit également sur les récepteurs de sérotonine (agonisme 5-HT1A[15] et antagonisme des récepteurs 5-HT2, 3, 6 et 7), d'acétylcholine (action sur les récepteurs muscariniques) et noradrénergiques α2[16]. Ces caractéristiques de la clozapine contribuent à réduire fortement les risques de troubles extra pyramidaux. La clozapine agit également sur les récepteurs noradrénergiques α1 et histaminique H1 ce qui explique ses effets sédatifs (somnolence)[17], hypotenseurs et une partie de ses effets thérapeutiques[18]. Une libération de glutamate via un agonisme sur les récepteurs NMDA peut expliquer son efficacité antipsychotique (effet inverse des antagonistes NMDA type PCP et kétamine).

Présente une biodisponibilité orale inférieure à 27 %[19], une union aux protéines de 95 % (attention aux interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique)[20] et une demi-vie d'environ huit heures[17].

Effets secondaires modifier

Ses effets secondaires peuvent être :

La clozapine peut induire des agranulocytoses. Sans surveillance, l'agranulocytose apparaît chez environ 1 % des patients qui prennent de la clozapine pendant les premiers mois de traitement[21],[22]).

Le risque de la développer est de maximum 3 mois après le début du traitement. Il diminue après à moins de 0,01 % à un an [23]. Un livret de surveillance de la clozapine est rempli par le psychiatre avec les résultats des dernières prises de sang (hémogramme).

L'agranulocytose induite par la clozapine peut être transitoire[24] :

Divers modifier

La clozapine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[25].

La mesure de la concentration plasmatique de la clozapine est la clozapinémie[26]. Son résultat est généralement donné en ng/mL.

Notes et références modifier

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ (en) Jari Tiihonen, Jouko Lönnqvist et al. « 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study) » Lancet 2009;374(9690):620-7. PMID 19595447
  3. ↑ (en) Warnez S, Alessi-Severini S, « Clozapine: a review of clinical practice guidelines and prescribing trends », BMC Psychiatry, no 14,‎ , p. 102. (PMID 24708834, PMCID PMC3999500, DOI 10.1186/1471-244X-14-102, lire en ligne [html]) modifier
  4. ↑ (en) Ringbäck Weitoft G, Berglund M, Lindström EA, Nilsson M, Salmi P, Rosén M, « Mortality, attempted suicide, re-hospitalisation and prescription refill for clozapine and other antipsychotics in Sweden-a register-based study », Pharmacoepidemiol Drug Saf, vol. 23, no 3,‎ , p. 290-8. (PMID 24435842, DOI 10.1002/pds.3567) modifier
  5. ↑ (en) John Hennen et Ross J Baldessarini, « Suicidal risk during treatment with clozapine: a meta-analysis », Schizophr Res, vol. 73, nos 2-3,‎ , p. 139-45. (PMID 15653256, DOI 10.1016/j.schres.2004.05.015) modifier
  6. ↑ (en) Wagstaff A, Perry C, « Clozapine: in prevention of suicide in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder », CNS Drugs, vol. 17, no 4,‎ , p. 273-80; discussion 281-3. (PMID 12665398, DOI 10.2165/00023210-200317040-00004) modifier
  7. ↑ Eduardo J. Aguilar et Samuel G. Siris, « Do antipsychotic drugs influence suicidal behavior in schizophrenia? », Psychopharmacology Bulletin, vol. 40, no 3,‎ , p. 128–142 (ISSN 0048-5764, PMID 18007574, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Maurizio Pompili, Ross J. Baldessarini, Alberto Forte et Denise Erbuto, « Do Atypical Antipsychotics Have Antisuicidal Effects? A Hypothesis-Generating Overview », International Journal of Molecular Sciences, vol. 17, no 10,‎ (ISSN 1422-0067, PMID 27727180, PMCID PMC5085732, DOI 10.3390/ijms17101700, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ Gunilla Ringbäck Weitoft, Mats Berglund, Eva A. Lindström et Mikael Nilsson, « Mortality, attempted suicide, re-hospitalisation and prescription refill for clozapine and other antipsychotics in Sweden-a register-based study », Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 23, no 3,‎ , p. 290–298 (ISSN 1099-1557, PMID 24435842, DOI 10.1002/pds.3567, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ Herbert Y. Meltzer, Larry Alphs, Alan I. Green et A. Carlo Altamura, « Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT) », Archives of General Psychiatry, vol. 60, no 1,‎ , p. 82–91 (ISSN 0003-990X, PMID 12511175, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Lee MA, Thompson PA, Meltzer HY, « Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia », J Clin Psychiatry, vol. 55 Suppl B,‎ , p. 82-7. (PMID 7961582) modifier
  12. ↑ « How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease? », sur Columbia University, Psychiatry Department (consulté le )
  13. ↑ (en) Durcan MJ, Rigdon GC, Norman MH, Morgan PF, « Is clozapine selective for the dopamine D4 receptor? », Life Sci, vol. 57, no 18,‎ , PL275-83. (PMID 7475902) modifier
  14. ↑ (en) S Ahlenius, « Clozapine: dopamine D1 receptor agonism in the prefrontal cortex as the code to decipher a Rosetta stone of antipsychotic drugs », Pharmacol Toxicol, vol. 84, no 5,‎ , p. 193-6. (PMID 10361974) modifier
  15. ↑ (en) Newman-Tancredi A, Chaput C, Verriele L, Millan MJ, « Clozapine is a partial agonist at cloned, human serotonin 5-HT1A receptors », Neuropharmacology, vol. 35, no 1,‎ , p. 119-21. (PMID 8684591) modifier
  16. ↑ (en) Montgomery AM, Grottick AJ, Herberg LJ, « Rapid recovery of self-stimulation responding from depression by clozapine is prevented by the alpha 2-adrenoceptor agonist, clonidine », Behav Pharmacol, vol. 10, no 5,‎ , p. 475-82. (PMID 10780254) modifier
  17. ↑ a et b (en) « Clozaril - Prescribing information » [PDF], sur www.pharma.us.novartis.com, revised 12/2014
  18. ↑ (en) Prinssen EP, Ellenbroek BA, Cools AR, « Peripheral and central adrenoceptor modulation of the behavioural effects of clozapine in the paw test », Br J Pharmacol, vol. 112, no 3,‎ , p. 769-74. (PMID 7921601, PMCID PMC1910211, lire en ligne [html]) modifier
  19. ↑ (en) Manjunath K, Venkateswarlu V, « Pharmacokinetics, tissue distribution and bioavailability of clozapine solid lipid nanoparticles after intravenous and intraduodenal administration », J Control Release, vol. 107, no 2,‎ , p. 215-28. (PMID 16014318) modifier
  20. ↑ (en) Flanagan RJ, Yusufi B, Barnes TR, « Comparability of whole-blood and plasma clozapine and norclozapine concentrations », Br J Clin Pharmacol, vol. 56, no 1,‎ , p. 135-8. (PMID 12848787, PMCID PMC1884330, DOI 10.1046/j.1365-2125.2003.01821.x, lire en ligne [html]) modifier
  21. ↑ (en) Ross J. Baldessarini et Frank I. Tarazi, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, McGraw-Hill, (ISBN 978-0-07-142280-2, OCLC 150149056), « Pharmacotherapy of Psychosis and Maa »
  22. ↑ (en) Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA, « Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States », N Engl J Med, vol. 329, no 3,‎ , p. 162-7. (PMID 8515788, DOI 10.1056/NEJM199307153290303, lire en ligne [html]) modifier
  23. ↑ Modèle:Vcite2 journal[Quoi ?] Free full text with registration
  24. ↑ Modèle:Vcite2 journal[Quoi ?]
  25. ↑ (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  26. ↑ Vincent – Jean VERDINO – RABBIA, « LE DOSAGE PLASMATIQUE DES ANTIPSYCHOTIQUES - THESE »   [PDF], sur cnrs.fr, (consulté le )

Liens externes modifier

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