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Robert Anderson Aldrich est un pédiatre américain né en 1917 et décédé en 1998. Il fut professeur de pédiatrie à l'Université d'État de l'Oregon et à l'Université de Washington. Il devint ensuite professeur de médecine préventive à l'Université du Colorado. Ses principaux domaines de recherche furent le métabolisme de la bilirubine et des porphyrines, le mécanisme de synthèse de l'hème et les troubles constitutionnels du métabolisme.

Suite aux premières observations d'Alfred Wiskott en 1937, Il a conjointement donné son nom au syndrome de Wiskott-Aldrich. 

(1898–1978), décrit pour la première fois le syndrome chez trois frères en 1937. Ces derniers présentent une thrombopénie (faible numération de plaquettes), une diarrhée sanglante, de l’eczéma et des otites récidivantes[1]. Il note, à cette occasion que les sœurs ne sont pas atteintes. Robert Aldrich décrit plusieurs autres cas familiaux en 1954, devinant sa transmission liée au chromosome X.

Notes et références modifier

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[2].


Aldrich, Robert Anderson (1917–1998), American pediatrician. Aldrich held professorships in pediatrics at the medical schools of the University of Oregon and the University of Washington. Later he was professor of preventive medicine and comprehensive health care at the University of Colorado. His areas of research included the biochemistry of bilirubin and porphyrins, the mechanism of heme synthesis, and inborn errors of metabolism.

 

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Syndrome de Wiskott-Aldrich
Référence MIM 301000
Transmission Récessive à l'X
Chromosome Xp11.23-p11.22
Gène WAS
Empreinte parentale Non
Mutation Ponctuel
Nombre d'allèles pathologiques 13
Prévalence 3 pour 1 000 000 hommes
Pénétrance 100 %
Diagnostic prénatal Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
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syndrome de Wiskott-Aldrich

Classification et ressources externes
CIM-10 D82.0
CIM-9 279.12
OMIM 301000
DiseasesDB 14176
eMedicine med/1162 
ped/2443 derm/702
MeSH D014923

  Mise en garde médicale

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Le syndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) est un déficit immunitaire constitutionnel (ou primitif) faisant partie du groupe des déficits combinés de l'immunité. C'est une maladie génétique récessive liée au chromosome X secondaire à une mutation du gène WAS. Il est parfois appelé syndrome eczéma-thrombocytopénie-immunodéficience en référence à la description initiale de Robert Aldrich (1917–1998) en 1954[2].

Historique modifier

Alfred Wiskott (1898–1978), décrit pour la première fois le syndrome chez trois frères en 1937. Ces derniers présentent une thrombopénie (faible numération de plaquettes), une diarrhée sanglante, de l’eczéma et des otites récidivantes[1]. Il note, à cette occasion que les sœurs ne sont pas atteintes. Robert Aldrich décrit plusieurs autres cas familiaux en 1954, devinant sa transmission liée au chromosome X. Le gène dont les mutations sont responsables de la maladie est nommé WAS ; il a été identifié au milieu des années 1990.

La première tentative de traitement par greffe de moelle osseuse a eu lieu en 1968.

Épidémiologie modifier

La maladie est rare (un cas pour 100 000 naissances)[3]. Il n'y a pas de facteur géographique prédisposant.

Étiologie et physiopathologie modifier

Le SWA est dû à des mutations hémizygotes du gène WAS (pour « Wiskott Aldrich syndrom »)[4], gène situé sur le bras court du chromosome X[5]. Dans les maladies récessives liée à l'X, les femmes (qui disposent de deux chromosomes X) sont le plus souvent porteuses saines, tandis que les hommes sont susceptibles de développer la maladie s'ils héritent d'un chromosome X porteur de l'anomalie génétique. Tous les patients n'ont pas nécessairement d'antécédents de SWA ; des mutations de novo sont observées dans environ un tiers des cas[1].

Le gène WAS code pour la protéine WASP (pour « Wiskott-Aldrich Syndrom Protein » ou « protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich »), exprimée principalement dans les cellules hématopoïétiques[6]. La protéine WASP est un important régulateur de la polymérisation de l'actine, indispensable pour de nombreuses fonctions de l'hématopoïèse et de l'immunité, incluant la phagocytose et la formation des synapses immunologiques (en)[7]. La protéine est également impliquée dans l'apoptose[8].

Le tableau clinique dépend du type de mutation sur le gène WAS[9] et la sévérité de la maladie dépend de la dysfonction de la protéine WASP[10]. En théorie, si la mutation est sévère et empêche quasiment totalement la production de la protéine WASP, le patient est atteint de la forme classique et donc grave du WAS. En revanche, si la mutation permet de produire une protéine WASP bien que mutée, le patient présentera une forme atténuée de la maladie[1]. La plupart de ces mutations sont uniques, c'est-à-dire que presque chaque famille a sa propre mutation du gène WAS[11].

Récemment[Quand ?], une mutation sur le gène WIPF1 (famille de protéines interagissant avec WAS/WASL, membre 1; 2q31.2) a été identifiée chez un patient avec un phénotype proche du SWA[réf. souhaitée].

Description clinique modifier

Le SWA est caractérisé par une triade clinique associant, chez un garçon :

  • un déficit immunitaire combiné (concernant à la fois les lymphocytes T et B) se manifestant par des infections récidivantes et / ou graves ;
  • un eczéma cutané ;
  • une thrombopénie (nombre réduit de plaquettes), se manifestant par des signes hémorragiques tels qu'un purpura[8], des pétéchies[8],[1], des ecchymoses[8],[1], des épistaxis[8],[1], des gingivorragies[8],[1], des épisodes de diarrhées hémorragiques[8], etc., voire, dans les thrombopénies sévères (inférieures à 15 G/L), des hémorragies intracrâniennes[8].

Les signes cliniques du SWA peuvent se manifester pendant la période néonatale ou la première année de vie[1]. Une splénomégalie est habituelle.

On observe des manifestations auto-immunes dans 40 % des cas[8] — ce qui est particulièrement fréquent en comparaison à d'autres de déficits immunitaires — comme une anémie hémolytique (causée par la présence d'anticorps détruisant les globules rouges), un purpura thrombopénique idiopathique (causée par la présence d'anticorps détruisant les plaquettes restantes), une neutropénie auto-immune, une vascularite, une colite inflammatoire ou d'autres atteintes (articulaires, rénales et hépatiques) d'origine immunologique. Les patients atteints de SWA ont un risque accru de développer des tumeurs[8], en particulier un syndrome lymphoprolifératif[1] (surtout des lymphomes à cellules B)[8] secondaire à l'infection par le virus EBV, avec localisations variées et inhabituelles : poumons, estomac, encéphale, etc.[réf. nécessaire]

Variabilité phénotypique modifier

Les aspects cliniques du SWA varient d’un patient à l’autre. Il existe des formes atténuées de la maladie, dont le tableau clinique peut être incomplet. Certains patients ne présentent qu'une faible thrombopénie et des saignements. Avant l'identification du gène WAS, ces patients étaient considérés comme atteints d’une maladie différente appelée thrombocytopénie (ou thrombopénie) liée à l’X (XLT pour « X linked thrombopenia », (en) 313900)[12],[1] caractérisée par une thrombopénie à plaquettes normales, un eczéma et un risque d'auto-immunité ou de malignité moindre que dans la forme classique[8]. De même, d'autres patients ne présentent qu'une neutropénie et des infections, maladie appelée neutropénie liée à l'X (XLN pour « X linked neutropenia » ou « neutropénie liée à l'X », (en) 300299)[13],[7]. Le SWA, la thrombopénie et la neutropénie sont des formes cliniques différentes de l'atteinte du même gène.

Déficit immunitaire et infections modifier

Les infections peuvent être à germes courants ou opportunistes, d'origine bactérienne, virale ou fongique. Il peut s'agir d'infections des voies aériennes supérieures et inférieures[8],[1], digestives[8] ou cutanées[8], d'otite moyenne[1], de sepsis[1], de méningite[1]. Plus rarement, les patients sont susceptibles de développer une pneumopathie à Pneumocystis jirovecii[1]. Au niveau des lésions de grattage, l'eczéma peut se compliquer d'infections bactériennes ou virales (Molluscum contagiosum par exemple).

Eczéma modifier

L'eczéma du SWA est particulier par sa précocité (puisqu'il survient durant le premier mois de vie), par sa sévérité et par sa résistance aux traitements usuels qui le différencient de l'eczéma atopique beaucoup plus fréquent. Il peut être aigu ou chronique[8].

Diagnostic modifier

Diagnostic positif modifier

En raison de sa prédisposition aux infections et à la thrombopénie, il est important de diagnostiquer le syndrome de Wiskott-Aldrich le plus précocément possible[14]. Le diagnostic repose sur l'histoire familiale, l'examen clinique, l'hémogramme et la concentration sérique des immunoglobulines. Le test génétique et une expression nulle ou réduite de la protéine WASP confirment le diagnostic.

En raison de la variabilité des présentations cliniques, le diagnostic du SWA devrait être envisagé chez tout garçon présentant des signes hémorragiques inhabituels, une thrombocytopénie congénitale ou précoce et des plaquettes de petite taille[1].

L'hémogramme met en évidence une thrombopénie (< 150 G/L) et des plaquettes de petite taille, avec un nombre normal de mégacaryocytes au myélogramme.

La concentration des IgM est diminuée, celles des IgA et des IgE sont élevées et celle des IgG peut être normale, diminuée ou augmentée ; une paraprotéinémie peut être observée[15],[16]. La concentration en isohémaglutinines (c’est-à-dire des anticorps contre les globules rouges de type A ou B) sont souvent faibles. Les patients ne produisent pas d’anticorps contre certains vaccins qui contiennent des polysaccharides ou sucres complexes, tels que le vaccin contre Streptococcus pneumoniae[1].

Le diagnostic est confirmé par une baisse de la concentration de la protéine WASP dans les cellules sanguines ou par la présence d’une mutation dans le gène WAS. Ces analyses sont effectuées dans un petit nombre de laboratoires spécialisés[17].

Le séquençage du gène WAS peut détecter les maladies liées au syndrome de Wiskott-Aldrich (XLT et XLN). Il peut détecter jusqu'à 98 % des mutations chez les hommes et 97 % des mutations chez les femmes porteuses. Parce que les symptomes de la XLT et de la XLN peuvent être moins sévères que le phénotype complet du SWA et parce que les femmes porteuses sont habituellement asymptomatiques, le diagnostic clinique peut être difficile. Dans ces cas, le test génétique peut être une élement diagnostic des maladies liées au SWA[réf. nécessaire].

Diagnostic différentiel modifier

Le diagnostic différentiel principal est la thrombocytopénie immune (aiguë ou chronique), anciennement purpura thrombopénique idiopathique chez les garçons et la thrombopénie néonatale par allo-immunisation fœtomaternelle (ou allo-immunisation plaquettaire) chez les nouveau-nés[8].

Diagnostic prénatal modifier

Si la mutation causale est identifiée dans la famille, le diagnostic prénatal est réalisable pour les fœtus masculins[8] à partir de cellules obtenues par ponction de liquide amniotique ou biopsie de trophoblaste.

Traitement et prise en charge modifier

Le traitement de référence et seul traitement curatif est la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique, provenant de la moelle osseuse ou du sang circulant[18]. Elle doit être réalisée le plus tôt possible avec un donneur HLA de la meilleure compatibilité possible. Pour les enfants jeunes sans donneur avec compatibilité HLA satisfaisante, une greffe de moelle osseuse avec un donneur haplo-identique peut donner des résultats satisfaisants[8].

La substitution par immunoglobulines (intraveineuse ou sous-cutanée) et les antibiotiques oraux quotidiens sont nécessaires pour prévenir les infections. L'immunoglobinothérapie prophylactique est indiquée en cas d'infections récurrentes. En raison du risque d'hématomes locaux des injections sous-cutanées, l'administration de l'immunoglobinothérapie par voie intraveineuse est préférée.

L'eczéma aigu ou chronique est traité par l'application d'une crème hydratante. Un eczéma sévère nécessite un traitement topique ou systémique à court-terme à base de stéroïdes.

Il est parfois nécessaire de recourrir à une transfusion de plaquettes ou de culots de globules rouges en cas de thrombopénie sévère, d'hémorragies non résolutives ou récidivantes ou avant un geste invasif. Un complément de fer est donc souvent nécessaire en raison des hémorragies induisant une anémie par carence martiale[1].

Les traitements immunosuppresseurs (stéroïdes, splénectomie, agents immunosuppresseurs) doivent être administrés avec précaution, par une équipe médicale spécialisée. La splénectomie peut être indiquée en cas de thrombopénie sévère chronique[8]. Les agonistes du récepteur de la thrombopoiétine (romiplostim ou eltrombopag) peuvent être utilisés pour améliorer la thrombopénie, si elle est réfractaire et sévère en attente de greffe de cellule souche hématopoïétique ou de thérapie génique[8].

Pronostic modifier

L'immunoglobulinothérapie prophylactique et les greffes de cellules souches hématopoïétiques ont considérablement amélioré l’espérance de vie des patients atteints du SWA. La greffe de cellules souches hématopoïétiques assure un taux de survie jusqu'à 80 % environ. Sans donneur compatible, le pronostic est moins favorable et l'espérance de vie est réduite, notamment en cas de malignité.

Voies de recherche modifier

Un traitement par thérapie génique par introduction d'un gène WAS fonctionnel par l'intermédiaire d'un rétrovirus semble être prometteur[19] mais plusieurs patients ont développé une leucémie[20]. Cette complication ne semble plus être retrouvée avec l'utilisation d'un autre vecteur viral[21].

Voir aussi modifier

Notes et références modifier

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r et s IPOPI, « Syndrome-de-Wiskott-Aldrich », sur Association des Patients Immunodéficients du Québec, (consulté le )
  2. ↑ a et b (en) Aldrich, « Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. », Pediatrics, vol. 13, no 2,‎ , p. 133-9 (PMID 13133561)
  3. ↑ (en) Perry GS 3rd, Spector BD, Schuman LM, Mandel JS, Anderson VE, McHugh RB, Hanson MR, Fahlstrom SM, Krivit W, Kersey JH (1980) The Wiskott-Aldrich syndrome in the United States and Canada (1892-1979). J Pediatr 97:72-8
  4. ↑ Gène WAS sur Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) : (en) 300392
  5. ↑ (en) Derry JM, Ochs HD, Francke U, « Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome » Cell, 1994;78:635-644
  6. ↑ (en) « WAS », sur The Human Protein Atlas (consulté le )
  7. ↑ a et b (en) Thrasher AJ, Burns SO, « WASP: a key immunological multitasker » Nat Rev Immunol, 2010;10:182-192
  8. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t et u Alain Fischer et Nizar Mahlaoui, « Syndrome-de-Wiskott-Aldrich », sur Orphanet, (consulté le )
  9. ↑ (en) Albert MH, Notarangelo LD, Ochs HD, « Clinical spectrum, pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome » Curr Opin Hematol, 2011;18:42-48
  10. ↑ (en) Imai K, Morio T, Zhu Y et al. « Clinical course of patients with WASP gene mutations » Blood, 2004;103:456-464
  11. ↑ Geneviève de Saint-Basile, « Syndrome-de-Wiskott-Aldrich », sur Orphanet, (consulté le )
  12. ↑ (en) McKusick et Kniffin, « Thrombocytopenia 1; THC1 », sur OMIM, (consulté le )
  13. ↑ (en) McKusick, Kniffin, O'Neill et Converse, « Neutropenia, Severe Congenital, X-Linked; SCNX », sur OMIM, (consulté le )
  14. ↑ Duchamp M et Picard C, « Comment explorer et diagnostiquer un déficit immunitaire héréditaire », Feuillets de biologie, vol. 130,‎ , p. 25-35
  15. ↑ (en) Sande, Merle A. et Wilson, Walter P., Current diagnosis & treatment in infectious diseases, New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, , 361 p. (ISBN 0-8385-1494-4)
  16. ↑ J. Radl, L. H. Dooren, A. Morell, F. Skvaril, J. M. Vossen et C. H. Uittenbogaart, « Immunoglobulins and transient paraproteins in sera of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome: a follow-up study », Clinical and experimental immunology, vol. 25, no 2,‎ , p. 256–263 (PMID 954233, PMCID 1541349) modifier
  17. ↑ « Tests diagnostiques », sur Orphanet (consulté le )
  18. ↑ (en) Ozsahin H, Cavazzana-Calvo M, Notarangelo LD et al. « Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation » Blood, 2008;111:439-445
  19. ↑ (en) Boztug K, Schmidt M, Schwarzer A et al. « Stem-Cell gene therapy for the Wiskott–Aldrich syndrome » N Engl J Med, 2010;363:1918-1927
  20. ↑ (en) Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A et al. « Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome—long-term efficacy and genotoxicity » Sci Transl Med, 2014;6:227ra33
  21. ↑ (en) Hacein-Bey S Gaspar B, Blondeau J et al. Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome JAMA, 2015;313:1550-1563

Troponine hypersensible modifier

Histoire de la troponine hypersensible modifier

En 2007, une force opérationnelle internationale redéfinit de façon universelle l'infarctus du myocarde, associant des signes cliniques, électriques et biologiques[1]. Elle précise que toute élévation de la troponinémie d'une valeur supérieure au 99e percentile d'une population de témoins sains doit être évocatrice d'un infarctus du myocarde dans la mesure où la cinétique de la troponinémie est compatible avec le diagnostic. Cette définition est assortie d'un critère analytique, tel que l'imprécision ou coefficient de cariation (CV) de la mesure de troponinémie au 99e percentile ne doit pas dépasser 10 % : CV < 10 %. Or, à cette époque, aucun dosage disponible en routine ne pouvait atteindre ce degré de précision à ce seuil.

Depuis 2008, avec la troponine dite « hypersensibles », la sensibilité des dosages peut atteindre l'ordre du nanogramme par litre[2] et le coefficient de variation est inférieur à 10 % au seuil considéré comme anormal[3].

Facteur de risque cardio-vasculaire modifier

Chez les patients porteurs d'insuffisance cardiaque chronique[4] et d'insuffisance coronarienne[5], une concentration élevée de TnTc hypersensible est fortement correlée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire.

Un dosage légèrement élevé semble être un marqueur de risque de survenue d'événements cardio-vasculaires[6] mais son utilité, en pratique quotidienne, reste à être déterminée.

  1. ↑ (en) K Thygesen, JS Alpert, HD White, HA Katus et al., « Universal definition of myocardial infarction », Circulation, vol. 116, no 22,‎ , p. 2634-2653 (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, lire en ligne)
  2. ↑ (en) JA Lemos, MH Drazner, T Omland et al., « Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population », Journal of the American Medical Association, vol. 304, no 22,‎ , p. 2503-2512 (lire en ligne)
  3. ↑ (en) Thygesen K, Mair J, Giannitsis E et al. « How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care » Eur Heart J. 2012;33:2252-7.
  4. ↑ (en) R Latini, S Masson, IS Anand et al., « Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure », Circulation, vol. 116, no 11,‎ , p. 1242-1249 (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, lire en ligne)
  5. ↑ (en) T Omland et al., « A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease », New England Journal of Medicine, vol. 361, no 26,‎ , p. 2538-2547 (ISSN 0028-4793, lire en ligne)
  6. ↑ (en) JT Saunders, V Nambi, JA Lemos et al., « Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary heart disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study », Circulation, vol. 123,‎ , p. 1367-1376 (lire en ligne)
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