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PCSK9

protéine

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est une enzyme, codée par le gène du même nom, situé sur le chromosome 1 humain, qui participe au métabolisme du cholestérol.

PCSK9
Structure de la protéine PCSK9. Basé sur l'identifiant PDB 2p4e
Structures disponibles
PDBRecherche d'orthologue: PDBe RCSB
Identifiants
AliasesPCSK9, proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, NARC-1, neural apoptosis-regulated convertase 1
IDs externesOMIM: 607786 MGI: 2140260 HomoloGene: 17790 GeneCards: PCSK9
Wikidata
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Historique modifier

La protéine a été identifiée en 2003, et a d’abord été nommée « neural apoptosis-regulated convertase 1 » (NARC-1)[5]. La première mutation de son gène a été identifiée en 2003, chez des patients porteurs d'une hypercholestérolémie familiale[6], et son rôle dans cette affection a été confirmé sur un modèle animal en 2004[7].

Structure modifier

Il s'agit d'une protéine de 692 acides aminés, d'un poids de 73 kDa[8].

Rôle modifier

PCSK9 est le neuvième membre de la classe des proprotéine convertases, dont le rôle est de cliver les précurseurs de différentes protéines. Dans le foie, elle se fixe aux récepteurs du LDL-cholestérol et induit leur dégradation. Ce phénomène ralentit le captage et la dégradation du LDL-cholestérol[7], augmentant ainsi les taux sanguins.

Elle est également exprimée dans les entérocytes, où elle augmente l’absorption des triglycérides[9], et dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins[10].

Elle faciliterait de plus l'apoptose, et contribuerait au syndrome inflammatoire[8], en particulier au niveau de l'athérome, participant ainsi à sa genèse[11], et à la réponse en cas de choc septique[12].

Elle se fixe sur récepteur CD36 des plaquettes permettant l'activation de ses dernières et favorisant l'agrégation plaquettaire[13].

Régulation modifier

Le SREBP2 (sterol regulatory element-binding protein-2) stimule en même temps l'expression du gène du récepteur du LDL-cholestérol et celui du PCSK9. Il est lui-même stimulé par la baisse de la concentration intracellulaire de cholestérol[8].

L'administration d'atorvastatine[14] et de rosuvastatine[15], deux statines, augmente le taux sérique de PCSK9, peut-être par le biais d'une diminution du cholestérol intracellulaire et de l'activation du SREBP2.

En médecine modifier

Certaines mutations du gène peuvent entraîner une hypercholestérolémie[6] ; d'autres sont responsables d'une hypocholestérolémie[16]. La mutation la plus courante entraîne une diminution modérée du taux de LDL-cholestérol mais une réduction de près de moitié du risque cardiovasculaire[17].

Le taux sanguin de PCSK9 serait corrélé avec le risque vasculaire[18].

Cible thérapeutique modifier

Article détaillé : Anti-PCSK9.

L'alirocumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le PCSK9. Il s'administre en injection sous-cutanée toutes les deux semaines. En association avec une statine, il diminue jusqu'à 60 % le taux de LDL ainsi que celui des triglycérides[19],[20]. L'évolocumab est un autre anticorps monoclonal dirigé contre PCSK9 et obtient des résultats comparables[21]. L'évolocumab est associé à une réduction du risque cardio-vasculaire[22]. Le bococizumab est un autre anticorps monoclonal à l'étude.

Une autre technique, en cours d'investigation, consiste en l'emploi d'un petit ARN interférent, l'inclisiran permettant une durée d'action beaucoup plus prolongée (au moins six mois)[23].


Notes et références modifier

  1. ↑ a b et c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000169174 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ a b et c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044254 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  4. ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. ↑ (en) Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. « The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation » Proc Natl Acad Sci U S A, 2003;100:928–933
  6. ↑ a et b (en) Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. « Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia » Nat Genet, 2003;34:154-156
  7. ↑ a et b (en) Maxwell KN, Breslow JL, « Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype » Proc Natl Acad Sci U S A, 2004;101:7100-7105
  8. ↑ a b et c (en) Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U, « Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis » J Am Coll Cardiol, 2013;62:1401-1408.
  9. ↑ (en) Le May C, Kourimate S, Langhi C et al. « Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 null mice are protected from postprandial triglyceridemia » Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009;29:684–690
  10. ↑ (en) Ferri N, Tibolla G, Pirillo A et al. « Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels » Atherosclerosis, 2012;220:381–386
  11. ↑ Tang ZH, Li TH, Peng J, Zheng J, Li TT, Liu LS, Jiang ZS, Zheng XL, PCSK9: a novel inflammation modulator in atherosclerosis?, J Cell Physiol, 2019;234:2345–2355
  12. ↑ Walley KR, Thain KR, Russell JA et al. PCSK9 is a critical regulator of the innate immune response and septic shock outcome, Sci Transl Med, 2014;6:258ra143
  13. ↑ Qi Z, Hu L, Zhang J et al. PCSK9 enhances platelet activation, thrombosis, and myocardial infarct expansion by binding to platelet CD36Circulation, 2021;143:45–61
  14. ↑ (en) Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ, « Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 » J Lipid Res, 2008;49:394–398
  15. ↑ (en) Awan Z, Seidah NG, MacFadyen JG et al. « Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial » Clin Chem, 2012;58:183–189
  16. ↑ (en) Yue P, Averna M, Lin X, Schonfeld G, « The c.43_44insCTG variation in PCSK9 is associated with low plasma LDL-cholesterol in a Caucasian population » Hum Mutat, 2006;27:460-466
  17. ↑ (en) Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr., Hobbs HH, « Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease » N Engl J Med, 2006;354:1264–1272
  18. ↑ (en) Leander K, Mälarstig A, van’t Hooft FM et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) predicts future risk of cardiovascular events independently of established risk factors, Circulation, 2016;133:1230-1239
  19. ↑ (en) Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GS et al. « Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol » N Engl J Med, 2012;366:1108-1118
  20. ↑ (en) McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. « Safety and efficacy of a monoclonal antibody to Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Serine Protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy » J Am Coll Cardio, 2012;59:2344–2353
  21. ↑ (en) Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM et al. « Effects of AMG 145 on Low-Density Lipoprotein Cholesterol levels: Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 Sstudies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins » J Am Coll Cardiol, 2012;60:1888-1898
  22. ↑ (en) Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Stephen D. Wiviott et Frederick J. Raal, « Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events », New England Journal of Medicine, vol. 372,‎ , p. 1500-1509 (ISSN 0028-4793, PMID 25773607, DOI 10.1056/NEJMoa1500858, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ Fitzgerald K, White S, Borodovsky A et al. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9, N Engl J Med, 2017; 376:41-51
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