Inhibiteur de point de contrôle
Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint pour reprendre la terminologie anglophone), est une forme d'immunothérapie utilisée dans le traitement de certains cancers. L'inhibiteur, un anticorps monoclonal, bloque les liaisons des points de contrôle immunitaires avec leurs ligands, liaisons qui affectent le fonctionnement du système immunitaire. Les deux points de contrôle les plus étudiés sont PD-1 (Programmed Cell Death 1) et CTLA-4[1].
Les points de contrôle immunitaire peuvent être stimulants ou inhibiteurs.
Mécanismes modifier
Les tumeurs peuvent utiliser ces points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut bloquer les points de contrôle inhibiteurs et rétablir la fonction du système immunitaire[2]. L'interaction ligand-récepteur entre la protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) transmembranaire 1 (PDCD1, PD-1, également connue sous le nom de CD279) et son ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) est particulièrement étudiée. Le PD-L1 à la surface cellulaire se lie au PD1 à la surface d'une cellule immunitaire, ce qui inhibe l'activité des cellules immunitaires. Parmi les fonctions de PD-L1 se trouve un rôle de régulation clé sur les activités des cellules T[3],[4]. Il semble que la régulation à la hausse (à médiation cancéreuse) de la PD-L1 à la surface des cellules peut inhiber l'activité des cellules T. Les anticorps qui se lient à PD-1 ou PD-L1 et bloquent donc l'interaction peuvent donc permettre aux lymphocytes T d'attaquer la tumeur[5].
On a aussi trouvé qu'il existe aussi des points de contrôle solubles véhiculés par le plasma[6].
Efficacité modifier
Ils sont utilisés le plus souvent en combinaison, avec une chimiothérapie classique, avec une thérapie ciblée, une radiothérapie ou d'autres immunomodulateurs.
Les résultats d'une méta-analyse en 2019 montrent que ce type d'immunothérapie permet d'obtenir une réponse durable chez 2,3 fois plus de patients que les autres thérapies comme la chimiothérapie, 25 % des patients traités ayant une réponse prolongée[7].
Plusieurs facteurs accroissent la probabilité d'efficacité de ce type de traitement : le taux de mutation sur l'ADN tumoral[8], l'infiltration tumorale en lymphocytes CD4[9]. D'autres accroissent la résistance à ce type de médicaments, imposant l'utilisation d'associations, dont des mutations sur certains gènes (par exemple sur le FGFR3, KRAS, ou le LKB1)[9].
Effets indésirables modifier
Mécanismes inflammatoires modifier
Des effets indésirables immunologiques peuvent être causés par l'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. La modification de l'inhibition des points de contrôle peut avoir divers effets sur la plupart des systèmes du corps, notamment une inflammation de différentes parties du corps. Le mécanisme précis est inconnu, mais diffère à certains égards en fonction de la molécule ciblée[10]. L'atteinte cardiaque est rare mais grave[11].
Contreperformances du traitement modifier
Divers modifier
Leur découverte a fait l'objet d'un Prix Nobel de physiologie ou médecine décerné en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo.
Notes et références modifier
- Elsevier Masson, « Actualités et perspectives concernant l’immunothérapie au cours des CBNPC », sur EM-Consulte, (consulté le )
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- (en) Elvire Pons-Tostivint, Aurélien Latouche, Pauline Vaflard, Francesco Ricci, Delphine Loirat, Ségolène Hescot, Marie-Paule Sablin, Roman Rouzier, Maud Kamal, Claire Morel, Charlotte Lecerf, Vincent Servois, Xavier Paolett & Christophe Le Tourneau, MD, PhD, « Comparative Analysis of Durable Responses on Immune Checkpoint Inhibitors Versus Other Systemic Therapies: A Pooled Analysis of Phase III Trials », JCO Precision Oncology, (DOI 10.1200/PO.18.00114).
- Osipov A, Popovic A, Hopkins A et al. Tumour mutational burden (TMB) and response rates to immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting PD-1, CTLA-4, and combination, J Clin Oncol, 2019;372578
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- (en) Michael A. Postow, Robert Sidlow et Matthew D. Hellmann, « Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 2, , p. 158–168 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/nejmra1703481, lire en ligne, consulté le )
- Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J, Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity, Lancet Oncol, 2018;19:e447-e458
